梁皓，肖向茜，盛望

北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124

2017年是嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫疗法的突破元年，先后有2 款CAR-T 细胞疗法经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于急性淋巴细胞白血病和复发性或难治性大B 细胞淋巴瘤[1-2]。虽然CAR-T 细胞有良好的应用前景，但同时存在许多不足之处。自然杀伤（natural killer，NK）细胞作为另一种重要的肿瘤杀伤性免疫细胞，在CAR的应用中具有T 细胞没有的一些优势：异体NK 细胞不会引起移植物抗宿主反应（graft-versus-host disease，GVHD），并已在许多临床试验中得到证实[3-4]；NK 细胞不分泌引起细胞因子释放综合征的炎症因子，如IL-1、IL-6等[5]；CAR-NK 细胞除了CAR 介导的靶向杀伤之外，还可以通过NK 细胞自身抗肿瘤的特性，识别并杀伤CAR 靶标下调或缺失的肿瘤细胞，提高免疫治疗效果[6]；NK 细胞来源丰富，包括外周血（peripheral blood，PB）、脐带血（umbilical cord blood，UCB）、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPCS）、NK-92 等细胞系[7-9]，使其能成为一种“现货（off the shelf）”细胞产品。在此，我们简要综述近年来CARNK 细胞在免疫治疗中的进展。

1 NK细胞简介

NK 细胞占外周血淋巴细胞的10%～15%[10]，根据CD16 与CD56的表达情况可分为CD56brightCD16-和CD56dimCD16+等 2 种 NK 细胞[11]，它们在表型、组织分布和免疫效果上各不相同。CD56dim细胞在外周血中占NK 细胞总量的90%，它们是完全成熟的NK 细胞，在免疫杀伤中占主导地位。由于CD56dim细胞表达Fcγ受体CD16，它可以发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）[12]。与之相比，CD56bright细胞未完全成熟，它们主要负责细胞因子的分泌，具有较弱的细胞毒性。CD56bright细胞在外周血中含量较少，在二级淋巴器官中含量较高，说明可能具有更好的渗透性，易于穿过血管到达组织中[13]。……