高鹏 林文华 邸成业

随着冷冻球囊消融(CBA)技术的不断进步，CBA在心房颤动(简称房颤)中的应用逐渐增多，2016年发表的FIRE AND ICE试验证实了CBA在阵发性房颤治疗的安全性以及有效性方面不劣于射频消融(RFCA)[1]。2017年房颤导管和外科专家消融共识[2]未区分RFCA与CBA抗凝策略的不同，因此推荐CBA术中激活全血凝固时间(ACT)应>300 s。RFCA术中心房组织为点对点损伤，组织损伤缺乏完整性，由于其RFCA的特性使得消融导管头端易形成血痂，RFCA多数采用两次穿间隔技术，而CBA手术过程中无血痂形成风险，采用单次穿间隔技术，由此推断CBA手术过程中ACT值低于RFCA是合理的[3]。CBA术中ACT<300 s是否安全有待研究。笔者对此做一探索。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 前瞻性纳入2016年12月至2018年6月诊断为房颤行CBA的患者155例。男性87例，占56.1%，40%为持续性房颤。术前随机分为A组(房间隔穿刺后予以负荷剂量的普通肝素75 U/Kg，ACT维持在250～300 s)及B组(负荷剂量的普通肝素100 U/Kg，ACT维持在300～350 s)。另外根据性别分为男性组、女性组。阵发性房颤：房颤持续时间在7天以内，可自行终止。持续性房颤：房颤持续时间大于7天，通常需要药物复律或者电转复。排除标准：中重度瓣膜性心脏病；左心房(LA)血栓；甲状腺功能异常；有抗凝禁忌证；造影剂过敏；左室射血分数(LVEF)小于0.50。

1.2术前准备及抗凝 所有患者入院后行经胸超声心动图检查，主要记录患者的左房直径(LAD)、左室舒张末内径、LVEF及排除瓣膜性心脏病。术前48 h内(一般为手术当天)行经食管超声心动图，排除LA血栓。术前48 h内行LA及肺静脉(PV)计算机断层成像(CT)重建，评估左房解剖结构、PV走形并测量PV直径。入院后立即予以新型抗凝药(达比加群/利伐沙班)，手术当天晨起停用[2]。

1.3CBA手术操作[4]使用右侧股静脉放置CBA导管(预先使用10F股静脉鞘)，使用左侧股静脉放置四极电极(7F股静脉鞘)及可调弯十极冠状窦电极(6F股静脉鞘)。股静脉穿刺成功放置股静脉鞘前，采用分步扩张，以5、6、7F股静脉鞘管依次扩张穿刺部位，排除穿刺时勿穿股动脉。8.5F房间隔穿刺鞘及BRK-1房间隔穿刺针单次穿房间隔。房间隔穿刺成功，根据患者术前分组情况立即予以负荷剂量的肝素。记录肝素时间，每隔15 min测量ACT一次(ACT测量仪为HEMOCHRON，ITC公司，美国)，根据ACT值决定是否追加肝素及用量(首次肝素负荷后若ACT在目标范围以内或者高于目标值则不追加肝素，ACT低于目标值酌情追加肝素1 000～2 000 u，15 min后测量ACT值，根据分组及ACT值决定是否追加肝素)。房间隔穿刺成功后行LA造影，进一步评估LA解剖及PV走形。LA造影结束后交换CBA消融长鞘，使用1∶1肝素盐水以50 ml/h持续冲洗CBA消融长鞘。后经消融长鞘放置冷冻球囊及Achieve电极于靶静脉前庭部位。CBA消融顺序按照左上、左下、右下、右上PV，手术仅隔离PV，对LA其他部位不予干预。Achieve实时记录PV电位隔离(PVI)及PV隔离时间(TTI)。TTI<30 s，冷冻时间为2 min；TTI 30～60 s，冷冻时间为3 min；TTI>60 s，冷冻时间为3 min，冷冻2次。行右侧PV冷冻消融时，将4极电极放置上腔静脉以1 500 ms起搏监测隔神经，避免隔神经损伤。若反复CBA不能导致PV电隔离，则换用射频消融导管。

1.4术后管理 手术结束后拔除股静脉鞘管，压迫穿刺处10 min，使用弹力绷带加压包扎，患者双下肢制动4 h，卧床6 h。术后12 h撤除弹力绷带。术后3～5 h开启口服抗凝治疗。所有患者口服抗凝剂及抗心律失常药物至少3个月，是否进一步口服抗凝剂根据患者CHA2DS2-VASc评分。

1.5观察比较内容 记录患者的临床资料，包括性别、年龄、体重指数(BMI)、高血压病史、糖尿病病史、脑卒中病史、血管疾病病史以及吸烟、饮酒史。记录患者术中及住院期间及出院一个月内出血及缺血事件。缺血事件包括：短暂脑缺血发作(TIA)及缺血性脑卒中。穿刺部位出血定义为术后12 h撤除弹力绷带后，仍见穿刺部位出血、渗血需要再次包扎处理。出血事件分为“小出血”及“大出血”事件。“小出血”事件包括股静脉穿刺部位出血、其他部位出血(如口腔出血、穿刺部位以外的皮肤黏膜出血等)、股静脉穿刺部位血肿、动静脉瘘、假性动脉瘤。“大出血”事件定义为因出血导致的缺血事件发生需再次入院治疗，如介入治疗或者外科治疗。包括：出血性脑卒中、腹膜后血肿；因股静脉穿刺部位出血、血肿、假性动脉瘤；动静瘘导致的贫血、输血。比较A、B两组患者术中及住院期间穿刺部位出血、其他部位出血、穿刺部位血肿、假性动脉瘤的发生情况。随访观察一个月，比较两组患者其他部位迟发出血、穿刺部位迟发血肿、假性动脉瘤、贫血、输血及TIA发生。经性别分组后，比较男、女两组患者在肝素总量、ACT达标率、穿刺时间、LA操作时间、总操作时间以及缺血事件(住院期间TIA、随访TIA)及出血事件(穿刺部位出血、假性动脉瘤、随访迟发血肿)发生。ACT达标率为术中测得ACT值在目标范围内的次数占全部测量ACT值的比率。

2 结果

共计155例患者入组，共计对631支PV进行CBA。7例患者的肺静脉CBA失败，使用射频消融导管补点成功，CBA即刻成功率为95.5%。

2.1两组临床基线资料比较 两组患者在性别构成、年龄、BMI、血肌酐、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、房颤病程、LVEF、高血压病病史、糖尿病病史、吸烟饮酒史、TIA/脑卒中病史、血管疾病病史、房颤类型及口服抗凝剂方面无差异。见表1。

表1 患者基本信息

注：BMI=体重指数；LVEF=左室射血分数，LAD=左房内径，TIA=短暂性脑缺血发作。括号内为百分数

2.2住院期间出血及缺血事件 B组股静脉穿刺部位出血的发生率明显升高(P<0.05)，其他部位出血事件发生率两组无差异(P>0.05)。股静脉穿刺部位血肿发生率两组无差异。住院期间B组有一例患者发生假性动脉瘤。见表2。

表2 住院期间并发症资料

注：括号内为百分数。与A组比较，*P<0.05

2.3出院一个月内出血及缺血事件比较 出院后一个月，两组均未发生穿刺部位迟发出血、动静脉瘘、心脏积液、脑卒中。各有一例患者发生其他部位迟发出血及TIA。有2例患者(均为B组)半个月内复查血常规显示贫血(较入院时血红蛋白下降20%以上)，考虑与右侧股静脉穿刺部位迟发血肿相关。一例患者为轻度贫血(90 g/l)，入院观察后血红蛋白恢复正常，未行进一步检查明确血肿原因。另一例患者超声证实为假性动脉瘤入院后手法压迫后效果不佳，最后在超声指引下注射凝血酶成功，此例患者由于严重贫血(55 g/l)发生，最终接受输血治疗。

2.4性别分组后手术相关的资料 女性患者除体重低于男性患者外[(69.2±11.1)kg vs (81.4±12.3) kg,P<0.05],其它一般临床资料无差异。在LA操作时间及总操作时间相近的情况下，女性较男性在较低剂量的肝素总量上有高一些的ACT达标率。 两组患者在出血及缺血并发症发生率上无区别。见表3。

表3 性别分组后手术相关资料及随访并发症

注：括号内为百分数。与女性比较，*P<0.05

3 讨论

虽然指南及专家共识建议了房颤术前、术中及术后的抗凝治疗的策略[2]，但目前围手术期抗凝策略多数为个体化，多数中心采用经验性抗凝。笔者通过前瞻性随机对照研究，与专家共识推荐的CBA术中ACT>300 s相比，维持术中ACT于250～300 s并未增加缺血事件的发作。国内经验性抗凝治疗策略下，房颤消融10年回顾性分析显示术后血栓栓塞发生率为0.55%[5]。国外的多中心数据分析后为血栓栓塞发生率为0.23%[6]。笔者在CBA时应用的抗凝策略为入院后立即口服新型抗凝药，手术当天停用，术中规律监测ACT，术后3～5 h恢复口服抗凝剂治疗。围手术期缺血事件发生率较低的原因可能与ACT规律监测及新型口服抗凝剂应用相关[7]。经验性抗凝的不足在于术中未规律监测ACT，存在ACT达标率低甚至ACT全程不达标的情况。许多研究已经证实了新型口服抗凝剂在CBA术中的安全性[8-10]。维持术中ACT在高的水平(>300 s)增加了穿刺部位皮肤黏膜出血的风险(13.0% vs 1.3%，P<0.05)。Bernelli等[11]研究显示，术中ACT升高增加穿刺部位出血及手术相关的大出血事件。经性别分组后研究显示，男性与女性在手术并发症发生率上无差异。两组在手术操作时间及左房操作时间上无差异，术中ACT达标率两者无差异，但在肝素总量上，女性明显少于男性。女性患者除体重低于男性外，其它临床资料无差异。笔者根据患者体重决定肝素负荷量的方案，考虑与男性体重大于女性相关(P<0.05)。B组较A组在穿刺部位出血发生率上明显增加，考虑原因为B组肝素负荷量根据100U/Kg，在体重无差异(P>0.05)的前提下，B组肝素应用量多于A组相关。Campbell等[12]研究显示，在予以相同负荷剂量的肝素后，女性患者ACT值高于男性，在达到完全肝素化水平后，女性总体肝素量少于男性，且监测发现女性平均ACT值高于男性。笔者的研究与上述研究有一致性，虽然性别分组后两组在出血及缺血并发症上无差异，但CBA术中在肝素化时除了体重外，还应当将性别纳入考虑。在本研究中，动静脉瘘的发生率为0，假性动脉瘤的发生率为0.6%，在冷冻球囊鞘管为15F的前提下，低于文献报道发生率[13-14]。考虑可能与股静脉穿刺处使用分部扩张技术有关。

本研究为单中心研究，小样本量，短期观察。在观察缺血事件发生时，仅记录了症状性缺血事件的发生，未应用心腔内超声及MRI/CT评估，可能低估了缺血事件的发生率，尤其是无症状性脑缺血事件。一项荟萃分析显示，CBA相关的无症状性脑血管事件的发生率为12.5%[15]。未来需要扩大样本量以及应用相应的辅助检查后做进一步评估。