王歆雨 杨峻

[摘要] 常见的神经退行性疾病有两种：阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）和帕金森病（Parkinsons disease，PD），这两种疾病与神经炎症之间均有着密不可分的联系。由小胶质细胞（microglia，MG）介导的神经炎症是影响这两种疾病的主要因素。除此之外，还有多种炎症因素能够影响这两种疾病的进程。本文将概述神经炎症对这两种疾病的主要作用。

[关键词] 神经退行性疾病;神经炎症;阿尔茨海默病;帕金森病;小胶质细胞

[中图分类号] R741          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）04-0165-04

[Abstract] There are two common neurodegenerative diseases： Alzheimer's disease（AD） and Parkinson's disease（PD）， which are inextricably linked to neuroinflammation. Neuroinflammation mediated by microglia（MG） is a major factor affecting both diseases. In addition， there are a variety of inflammatory factors that can affect the progression of the two diseases. This article will outline the main effects of neuroinflammation on the two diseases.

[Key words] Neurodegenerative diseases; Neuroinflammation; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; Microglia

神经退行性疾病是老年人十分常见的病症，它严重影响了老年人的生活品质，因此对其研究刻不容缓。其起因尚未十分明确，且发病机制复杂。目前的研究表明神经退行性疾病与神经炎症之间有着莫大的关系。神经炎症以MG活化为特征，并伴随着血脑屏障通透性的变化。虽然在某些情况下它有利于神经损伤系统的修复，但长期慢性炎症反应会诱导神经变性并导致神经元丢失甚至大脑损伤。本文将综合最新的研究进展，介绍AD和PD这两种神经退行性疾病与神经炎症之间的联系，对这两种疾病的治疗方案进行了简单介绍和展望，并提出了新的看法。

1 神经炎症与AD

神经炎症首先与AD之间有着较大的关联，它是一种痴呆类神经系统退行性疾病。其临床表现为认知功能下降、行为障碍和精神症状、日常生活能力逐渐下降等;其病理特征是β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaque，SP）和高度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），这些都会导致神经元及其突触数量减少并累及皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性[1]，但其作用机制尚不完全清楚。现普遍认为AD的发病受到神经递质、遗传因素、免疫因素和环境因素等多种因素影响。与AD相关的主要因素间的相互关系见图1（图中，MG：小胶质细胞;SPs：老年斑;NFTs：神经元纤维缠绕）。从图表可以发现，MG介导的神经炎症为影响AD发展的最主要因素。鉴于此，下文将介绍MG介导的神经炎症对AD发展的影响。

1.1 Aβ蛋白沉淀会激活MG引起神经炎症

Aβ产生的主要原因是由于α、β和γ分泌酶分泌的不正常，并由此引起APP水解异常所致。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，以致于它反而会在细胞中大量积聚，形成SPs，促使神经元细胞损伤或死亡[2]。而在大脑中，Aβ蛋白沉积会激活MG并导致神经炎症的发生，这就是AD发生的核心病理机制。此外，Aβ蛋白沉積的产生和积聚会导致突触性功能障碍和神经元损伤等反应，进而引发神经变性和AD的产生，最终导致慢性痴呆症状[3]。同时，研究还发现：Aβ可以激活MG上受体的数量，如果运用特异性抗体阻断脑内产生的这些天然蛋白受体（如CD-4）时，MG即不能被激活，这有利于阻碍AD的发展。实验证明即使小鼠脑内存在大量的 Aβ 沉积，其神经元的损害也会大大减轻[4]，所以用特异性抗体阻断脑内受体可能可以成为治疗AD的一种有效途径。

1.2 MG对神经炎症的双重作用影响着AD的进展

研究发现，AD患者的大脑老年斑周围有着大量激活的MG，它参与脑内Aβ的清除[5]。MG是脑内的主要免疫细胞，它的作用同脑与脊髓中的巨噬细胞一样，在中枢神经系统中起着最主要的免疫作用。无论是在急性神经炎症中还是慢性神经炎症中它都充当重要的角色。MG约占大脑中神经胶质细胞的12%，在形态上主要分为分枝状和阿米巴状二种。一般情况，MG为静息状态，形态为分枝状，它的作用是通过免疫监控、抗原提呈、吞噬碎片等促进自己的增殖并促进巨噬细胞吞噬活性免疫分子（如细胞因子、补体、神经营养因子等）支持神经元，维持内环境的稳态[6]。它还通过表达表面分子和分泌可溶性因子来时刻监视周围的环境影响星形胶质细胞和神经元的功能，促进清除细胞碎片和聚合蛋白，并对细胞突触修剪起着积极的作用，维持突触的正常功能[7]。当机体发生神经退行性疾病时，MG因为Aβ的过度刺激，发生突起并缩短的变化，并导致胞体缩小成阿米巴状，阿米巴状MG代表激活状态的MG，有M1和M2两种表型，这两种表型暂没有明确的定义。而活化的MG往往造成机体免疫功能缺陷，导致细胞毒作用[8]。但当感染或损伤修复后，MG则会重新恢复静息状态[9]。

这是因为在AD早期，通常中枢神经系统损伤和感染之后，M1促进炎症反应过度发生，而M2通过吞噬Aβ和细胞碎片，并分泌抗炎因子对抗M1的促炎作用来保护神经元[10]。在这个时期体内这种反应能修复和恢复体内的平衡，这也是一种重要的防御机制。不过，这种机制往往会伴随着并发症的出现，而并发症又会加剧机体的损害并造成不利影响[11]。因此，随着AD的发展，有两种情况发生：一是在最后阶段选择性激活M2型MG释放抗炎因子IL-4、IL-10、TGF-β，参与炎症消退，并产生神经营养因子以促进组织的修复和神经元的再生[12];二是病理物质刺激MG不受控制的活化，从而产生多种炎性因子和炎性介质，主要有：白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、肿瘤坏死因子β（TGF-β）、NO、过氧化氢、蛋白水解酶、谷氨酸盐、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等。这些因子决定着周围神经元的存亡，它们可以相互作用和相互调节，扩大细胞毒性，进而导致神经元的损伤、变性甚至死亡，并加重斑块的沉积。故MG在AD中扮演双重角色。因此，如何维持MG的表型，利用MG清除Aβ，这对治疗AD有重要的理论价值。

2 神经炎症与PD

相比较于AD，PD则是一种运动障碍类神经系统退行性疾病，其临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍和非运动症状，其病理特征为黑质多巴胺（dopamine，DA）神经元进行性的丢失，胞质内的α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）病理性聚集，并伴随着路易小体（Lewy body，LB）的形成，和神经炎症的逐步产生。PD同AD一样，其发病机制尚不十分清楚。

现在的研究表明：它的发病可能与遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等多种因素有关。在对PD患者进行尸检时发现，其黑质与纹状体区域存在着激活型MG（MHC-Ⅱ阳性）[13]，这证实了PD患者脑内存在着MG介导的神经炎症，这是PD患者脑内最主要的炎症反应。同时，通过相关报道，我们了解到 PD病人黑质区域有CD4+和 CD8+的T淋巴细胞的浸润，这说明T 淋巴细胞也可以介导神经炎症从而影响PD的发展[14]。此外，PD患者脑内还存在着星形胶质细胞的激活和血脑屏障的损伤等炎症事件。同AD一樣，PD的作用机制复杂且尚未明了。

2.1 MG介导的神经炎症在PD中起重要作用

MG介导的神经炎症在PD中的作用与其在AD中的作用相似，分枝状的MG通过简单的吞噬作用清除代谢产物，以支持神经元，并对机体起到保护作用。MG可以通过多种途径激活：（1）当细胞因子、炎症趋化因子和抗原等与MG表面的受体相结合时，会激活MG。本来大脑黑质中MG是处于富集状态的，当MG被激活，免疫损伤的敏感性会更高[15];（2）MG吞噬α-syn时，α-syn会刺激MG上的膜受体，激活MG[16];（3）神经炎症会使神经元表面表达的CD200含量降低，从而使CD200与MG表面CD200R结合的平衡状态被破坏，从而激活MG[17];（4）人神经黑色素（human neuromelanin，HNM）可以激活MG，并产生大量氧自由基（Oxygen Free Radical，OFR）使神经元凋亡。

此外，激活状态的MG还有其他两种作用。一是能产生大量OFR与免疫炎性因子，从而加强氧化应激;二是能产生多种致炎因子，扩大炎症反应，加重DA神经元变性坏死。这些途径相互作用相互影响，加重PD的神经元退变，推动PD的进程。所以，控制MG的激活是十分有临床意义的。研究发现PD小鼠脑内M1表型MG较多而M2表型MG较少[18]，因此，临床上可通过控制MG表型的方式来控制PD的发展，并利用MG的神经保护功能来改善PD的治疗效果。

2.2 其他炎症对PD的影响

除了MG介导的神经炎症以外，影响PD的炎症还有许多，例如T细胞和星形胶质细胞介导的炎症，也可以相互作用，以推动PD的进程。其中，以T细胞为主的适应性免疫应答（adaptive immune responses）是导致PD发病的炎性反应的重要因素。而且，以T淋巴细胞渗入为特征的神经炎症是PD进行性加重的重要机制。因为T细胞能够增强细胞毒性，它的免疫反应通过CD4+ T依赖的Fas/Fasl导致多巴胺（DA）神经元的死亡[19]。而CD4+ T细胞也能够分泌IFN-γ，这样，它就可以激活 M1型MG并减少DA神经元的数目[20];另外，星形胶质细胞的作用同MG类似，星形胶质细胞表面的多巴胺D2受体具有抑制炎性的作用，从而能保护DA神经元[21]。但激活的星形胶质细胞会促进炎症因子产生，并放大炎症信号，还可以产生谷氨酸氧化应激物POS，这又会促使DA神经元死亡[22]。此外，星形胶质细胞的激活还会破坏基底膜，使血脑屏障受损，加重炎症反应。所以要从正反两个角度研究星形胶质细胞在PD中的具体作用，这样才可能真正发现控制PD进程的方法。

3 结语

通过大量的临床和其他科研途径可以发现，神经炎症是AD和PD共同的重要病理特征，并且无论是何种神经退行性疾病都会导致不同程度的MG的活化。正常的神经元可以抑制MG的活化，但损伤的神经元会促进MG的活化，加剧神经炎症，从而形成正反馈，加重疾病的进程[23]。M1型MG促进炎症反应，损伤神经元，而M2型MG则有抑炎的作用，能保护神经元，两种作用互相拮抗，共同影响神经退行性疾病的进程。由此来看，维持MG的表型的方式可以成为控制神经退行性疾病的重要途径。神经炎症与神经退行性疾病之间的相关性是明确的，且持续的神经炎症会加重疾病。故控制神经炎症成为治疗神经退行性疾病的一种有效手段。医学界在治疗神经退行性疾病方面也有些其他成果，比如有研究表明，无毒性的非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）可以成为治疗神经退行性疾病的一大武器。NSAIDs通过减少炎性细胞因子的产生、抑制炎症反应来控制神经退行性疾病。长期服用NASIDs的患者患这两种神经退行性疾病风险确实比不服用的要低[24-25]。但目前的研究水平表明，虽然NSAIDs 在理论上可以降低Aβ的沉积，抑制黑质区域的神经炎症，而临床上却不能有效改善AD和PD的症状[26]。故NSAIDs的应用是有一定限度的，其作用仍有待研究。不过，有关神经退行性疾病的治疗方面，控制神经炎症还是一个很好的突破点，但如何有效治疗神经退行性疾病还有很长的一段路需要去探索。

[参考文献]

[1] Price DL，Tanzi RE，Borchelt DR，et al. Alzheimers disease：genetic studies and transgenic models[J]. Annu Rev-Genet，1998，32：461-493.

[2] 应侠，吴振，雷严，等.阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研究进展[J].中国药房，2014，25（33）：3152-3155.

[3] Norden DM，Muccigrosso MM，Godbout JP. Microglial priming and enhanced reactivity to secondary insult in aging，and traumatic CNS injury，and neurodegenerative disease[J]. Neuropharmacology，2014，96（Pt A）：29-41.

[4] 杨同章，沈伟.阿尔茨海默病与炎症[J].中国中医药现代远程教育，2012，10（19）：109-111.

[5] Babcock AA，Ilkj？覸r L，Clausen BH，et al. Cytokine-producing microglia have an altered beta-amyloid load in aged APP/PS1 Tg mice[J]. Brain Behav Immun，2015， 48：86-101.

[6] Morgan D，Gordon MN，Tan J，et al. Dynamic complexity of the microglial activation response in transgenic models of amyloid deposition：implications for Alzheimer therapeutics[J]. J Neuropathol Exp Nxp Neurol，2005，64（9）：734-753.

[7] Paocliecelli RC，Bolasco G，Pagani F，et al.Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain developments[J]. Science，2011，333（6048）：1456-1458.

[8] Becker C，Jick SS，Meier CR. NSAID use and risk of Parkinson disease：a population-based case-control study[J].Eur J Neurol，2011，18：1336-1342.

[9] 馬文培，张璇，吴琼.神经炎症在阿尔茨海默病中的研究进展[J].中国医学科学院学报，2017，39（5）：715-720.

[10] Tang Y，Le W. Differential Roles of M1 and M2 Microglia in Neurodegenerative Diseases[J]. Molecular Neurobiology，2016，53（2）：1181-1194.

[11] Solito E，Sastre M. Microglia function in Alzheimers disease[J]. Front pharmacol，2012，3：14.

[12] Shechter R，Miller O，Yovel G. Recruitment of Beneficial M2 Macrophages to Injured Spinal Cord Is Orchestrated by Remote Brain Choroid Plexus[J]. Immunity，2013，38（3）：555-569.

[13] Hirsch EC，Vyas S，Hunot S. Neuroinflammation in Parkinsons disease[J]. Parkinsonism Relat Disord，2012， 18（1）：210-212.

[14] Brochard V，Combadière B，Prigent A，et al. Infiltration of CD4+ lymphocytes into the brain contributes to neurodegeneration in a mouse model of Parkinson disease[J]. J Clin Invest，2009，119（1）：182-192.

[15] Hald A，Lotharius J. Oxidative stress and inflammation in Parkinsons disease：Is there a causal link[J].Experimental Neurology，2005，193（2）：279-290.

[16] 李晶文，张丽，张连峰.小胶质细胞在神经发育和神经退行性疾病中的吞噬作用与调节机制[J].中国比较医学杂志，2018，28（4）：120-126，102.

[17] Walker DG，Dalsing-Hernandez JE，Campbell NA，et al. Decreased expression of CD200 and CD200 receptor in Alzheimers disease：A potential mechanism leading to chronic inflammation[J]. Experimental Neurology，2009， 215（1）：5-19.

[18] 陈轩，王永红.小胶质细胞与神经系统发育和阿尔茨海默病的关系[J].重庆医科大学学报，2017，42（6）：755-758.

[19] Chin L，Artandi SE，Shen Q，et al. p53 deficiency rescues the adverse effects of telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis[J]. Cell，1999，97（4）：527-538.

[20] Belibeau A，Yaswen P. Soothing the watchman the watchman：telomerase reduces the p53-dependent cellular stress response[J]. Cell Cycle，2007，6（11）：1284-1287.

[21] 黎俊宇，马珊珊，黄巧莹，等.神经炎症在帕金森病中的作用及研究进展[J].生理科学进展，2015，46（3）：175-179.

[22] Niranjan R. The Role of Inflammatory and Oxidative Stress Mechanisms in the Pathogenesis of Parkinsons Disease：Focus on Astrocytes[J]. Molecular Neurobiology，2013，49：28-38.

[23] Long-Smith CM，Sullivan AM，Nolan YM. The influence of microglia on the pathogenesis of Parkinsons disease[J].Progress in Neurobiology，2009，89（3）：277-287.

[24] Yew TL，Chiu FY，Tsai CC，et al. Knockdown of P21（cip1/Waf1）enhances proliferation， the expression of the stemness markers，and osteogenic potential in human mesenchymal stem cells[J]. Aging Cell，2011，10（2）：349-361.

[25] 馬晓玮，李金泽，张天泰，等.非甾体抗炎药抗阿尔茨海默病神经炎症的研究进展[J].药学学报，2014，49（9）：1211-1217.

[26] Jaturapatporn D，Isaac MG，McCleery J，et al. Aspirin，steroid and non-steroidal anti-inflammatory drugs use for treating Alzheimers disease[J]. Cochrane Database of Syst Rev，2012，2：CD00378.

（收稿日期：2018-06-27）