徐哲 夏青春

[摘要] 目的 對比两种剂量奥氮平治疗脑血管病所致精神障碍对患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平及认知功能的影响。 方法 将2016年5月～2018年1月就诊于我院的82例脑血管病所致精神障碍患者纳入本研究，根据随机双盲法分为两组。A组41例，接受小剂量（5～10）mg/d奥氮平治疗;B组41例，接受大剂量（15～20）mg/d奥氮平治疗，疗程均为8周。对比两组临床疗效、不良反应，并观察治疗前后患者阳性与阴性症状量表（PANSS）评分、Hcy、ox-LDL水平及简易精神状态量表（MMSE）评分变化。 结果 A组治疗总有效率82.93%（34/41）略高于B组75.61%（31/41），嗜睡、静坐不能、肌强直、便秘及震颤发生率均略低于B组，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组PANSS量表各维度评分均较治疗前降低（P<0.05），但组间相比差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组Hcy、ox-LDL水平及MMSE评分均明显改善，且A组Hcy、ox-LDL水平比B组低，MMSE评分比B组高，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 两种剂量奥氮平治疗脑血管病所致精神障碍的疗效、安全性相当，但小剂量更有助于降低血清Hcy、ox-LDL水平，抑制病情进展，改善认知功能，值得推荐。

[关键词] 脑血管病所致精神障碍;奥氮平;剂量;Hcy;ox-LDL;认知功能

[中图分类号] R749.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）04-0013-04

[Abstract] Objective To compare the effects of two doses of olanzapine on serum levels of homocysteine（Hcy） and oxidized low density lipoprotein（ox-LDL） and cognitive function in patients with cerebrovascular disease. Methods 82 patients with mental disorders caused by cerebrovascular disease who were admitted in our hospital from May 2016 to January 2018 were included in the study. They were divided into two groups according to the random double-blind method. 41 patients in group A received low-dose（5-10 mg/d） olanzapine treatment， and 41 patients in group B received high-dose（15-20 mg/d） olanzapine treatment. The treatment course was 8 weeks. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared. The positive and negative symptom scale（PANSS） scores， Hcy， ox-LDL levels and the Mini Mental State Scale（MMSE） scores were observed before and after treatment. Results The total effective rate of group A was 82.93%（34/41）， which was slightly higher than 75.61%（31/41） of group B. The incidences of lethargy， akathisia， myotonia， constipation and tremor in the group A were slightly lower than those in group B， but the difference was not significant（P>0.05）. After treatment， the scores of the PANSS scales were lower than those before treatment（P<0.05），but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. The levels of Hcy，ox-LDL and MMSE in the two groups were significantly improved， and the levels of Hcy and ox-LDL in group A were lower than those in group B. The MMSE score in the group A was higher than that in group B. The difference was significant（P<0.05）. Conclusion The efficacy and safety of two doses of olanzapine in the treatment of mental disorders caused by cerebrovascular disease are comparable， but small dose is more helpful in reducing serum Hcy and ox-LDL levels， inhibiting disease progression and improving cognitive function.

[Key words] Mental disorders caused by cerebrovascular disease; Olanzapine; Dose; Hcy; ox-LDL; Cognitive function

精神障碍是精神科常见疾病之一，是指由于大脑机能活动出现紊乱，造成情感、认知、意志及行为等精神活动出现不同程度障碍的总称，主要包括脑器质性精神障碍、情感性精神障碍[1-2]。其中脑血管病所致精神障碍较为常见，临床症状表现以妄想、哭笑无常、行为怪异、错觉等有关，严重影响患者正常的认知功能及生活质量[3-4]。目前，临床针对该病的治疗方法为治疗原发病、联合抗精神药物，奥氮平属于噻吩苯二氮■类衍化物之一，可选择性作用于中脑边缘多巴胺通路，近年来广泛用于精神障碍治疗中，且取得较好疗效，但临床对于其剂量的要求较高[5-6]。基于此，本研究将奥氮平用于脑血管病所致精神障碍患者中，系统性对比不同剂量奥氮平的应用效果，旨在为临床合理用药提供经验与方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年5月～2018年1月于我院就诊的82例脑血管病所致精神障碍患者，根據随机双盲法分为两组。A组41例，男23例，女18例;年龄34～76岁，平均（56.98±8.52）岁;病程2～14个月，平均（6.22±3.35）个月;身体质量指数（Body mass index，BMI）（17.95～26.86）kg/m2，平均（21.75±1.09）kg/m2。B组41例，男24例，女17例;年龄32～77岁，平均（55.13±8.66）岁;病程2～16个月，平均（6.85±3.12）个月;BMI（18.13～27.36）kg/m2，平均（22.03±1.14）kg/m2。两组一般资料均符合正态分布且具有均衡性（P>0.05），具有可比性。本研究上报我院并符合医学伦理委员会制定的伦理学标准。

1.2 入选标准

（1）纳入标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[7]中相关诊断标准者;年龄18～80岁者;阳性与阴性症状量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）评分≥60分;发病前无相关病史者;近2周内未使用抗精神药物治疗者;既往有高血压、动脉硬化、脑血管等脑血管疾病史者;对本研究内容知悉并自愿。（2）排除标准：存在重要脏器（肝、肾、心等）功能损害者;合并精神发育迟滞、阿尔茨海默症及其他精神疾病患者;治疗依从性较差者;对本研究用药过敏者。

1.3 方法

两组均接受奥氮平（生产厂家Lilly，S.A，国药准字H20160497）治疗，口服，规格：10 mg×20片/盒。A组为小剂量，即（5～10）mg/d;B组为大剂量，即（15～20）mg/d。所有患者均连续治疗8周。

1.4 评价指标

（1）PANSS评分及临床疗效。PANSS量表涉及阳性症状、阴性症状、一般精神病理3项，每项采用7级评分标准，总分100分，症状与分值呈正相关[8]。临床疗效：8周治疗后PANSS减分率>75%视为痊愈;PANSS减分率30%～75%视为好转;PANSS减分率<30%视为无效。（2）Hcy、ox-LDL水平及认知功能。于治疗前、治疗8周后清晨患者空腹状态下取其5 mL肘正中静脉血，以3000 r/min离心5 min，并置于-20℃冰箱中待测。采用日本日立7180全自动生化分析仪测定血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平;采用ELISA双抗体夹心法测定氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，试剂选购于浙江东欧诊断产品有限公司，以上全部操作均严格按照说明书执行。同时采用简易精神状态量表（Mini-mental state examination，MMSE）对患者语言能力（9分）、记忆力（3分）、定向力（10分）、注意力和计算能力（5分）进行评估，认知功能与分值呈正相关。（3）不良反应。治疗期间观察两组是否出现嗜睡、静坐不能、肌强直、便秘等不适症状。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件包进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以（x±s）表示，采用t检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

A组痊愈13例，好转21例，无效7例，总有效率为82.93%（34/41）;B组痊愈9例，好转22例，无效10例，总有效率为75.61%（31/41）。A组治疗总有效率略高于B组，差异无统计学意义（χ2=0.668，P=0.414）。

2.2 两组治疗前后PANSS评分比较

治疗前、后A组阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分与B组相比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组PANSS量表各维度评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后Hcy、ox-LDL水平及MMSE评分比较

治疗前A组Hcy、ox-LDL水平及MMSE评分与B组相比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组Hcy、ox-LDL水平及MMSE评分均明显改善，且A组Hcy、ox-LDL水平比B组低，MMSE评分比B组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生率比较

A组嗜睡、静坐不能、肌强直、便秘及震颤发生率均略低于B组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

近年来，随着脑血管疾病发病率不断增多，因其造成的精神障碍患者数量随之上升，其精神病性症状常多变，不恒定，且大部分患者无明确主诉，加之无法正常言语交流，加大该病临床治疗难度，严重影响患者的生活质量，在一定程度上增加家庭及社会负担[9-10]。因此，如何高效、安全治疗脑血管病所致精神障碍成为目前临床亟待解决的热点问题。

奥氮平属于一种对D2受体、中枢5-HT2双重阻断的新型抗精神病药物，具有作用谱广、患者耐受性强等特点，对缓解激惹、抑郁、妄想、幻觉等症状均有相对可靠效果，但临床对于其剂量把握尚存在争议[11]。刘华等[12]研究报道，不同剂量奥氮平均可降低患者PANSS评分，疗效相当。本研究结果发现，两组治疗总有效率及治疗后PANSS评分未见明显差异，但两组PANSS评分均降低，与上述研究结果基本一致。可见不同剂量的奥氮平治疗脑血管病所致精神障碍疗效确切，有助于减轻患者临床症状及体征，缓解病情。究其原因在于奥氮平对多种受体（如5-HT、组胺H1、多巴胺D及α-肾上腺素等）均有亲和作用，可选择性作用于中脑边缘的多巴胺能通路，对黑质纹状体多巴胺能神经通路作用微弱，进而有助于缓解患者阳性及阴性症状[13-14]。

Hcy是一种含硫基氨基酸，由蛋氨酸去甲基代谢生成，可发挥诸多生物学效应，其在人体代谢期间产生氧化物和过氧化物，造成血管内皮细胞受损[15]。Hcy高表达可导致动脉平滑肌细胞增生，促进血小板聚集及黏附的激活，可作为血管疾病的一个独立危险因素[16]。ox-LDL是由血浆LDL经细胞介导的化學氧化修饰、氧化修饰等方式氧化而成，其可促进基质金属蛋白酶（MMP）表达，诱导血管内皮细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞的MMP-2、MMP-9表达[17]。ox-LDL水平的异常升高对内皮细胞存在毒性作用，可导致内皮细胞皱缩，减少三磷酸腺苷（ATP）及糖原，造成细胞正常结构及形态发生改变，破坏内皮细胞的完整性及内皮保护屏障;此外，其还会抑制NO促进内皮素的生成，导致内皮细胞凋亡，诱发血管舒缩功能障碍，进而引发脑血管疾病[18-19]。临床研究发现，脑血管病所致精神障碍患者多伴有不同程度的认知功能损害，常表现为注意、记忆、解决问题能力等方面缺陷，严重影响其预后及生活质量[20]。本研究中，A组治疗后Hcy、ox-LDL水平比B组低，MMSE评分比B组高，表明与（15～20）mg/d剂量相比，给予患者（5～10）mg/d奥氮平治疗有助于更大幅度的降低血浆Hcy、ox-LDL水平，减缓病情发展，改善预后。此外，两组均出现轻微嗜睡、静坐不能、震颤等不良反应，但小剂量略低。汪勇等[21]研究中将小剂量奥氮平用于39例肝移植术后精神障碍患者中发现，出现乏力5例，口干3例，较轻微，且未进行任何干预，1周后自行缓解，可见用药安全性较高。由于该病多发于老年人群，其生理变化明显，加之诸多重要脏器功能衰减，造成药物在体内分布、吸收、代谢等受影响，应首先考虑药物安全性，故临床应采用小剂量治疗。

综上所述，两种剂量奥氮平治疗脑血管病所致精神障碍的疗效、安全性相当，但小剂量更有助于降低血清Hcy、ox-LDL水平，抑制病情进展，改善认知功能，值得推荐。

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（收稿日期：2018-05-14）