马春忠，赵 坤

(北京大学滨海医院 天津市第五中心医院放射科，天津 300450)

脑血流量(cerebral blood flow,CBF)是指单位时间血流通过某血管的单位横截面积的流量总和[1]。对于老年人及认知障碍类患者，临床中通常以静息状态下的CBF为诊断的参照指标。相对于其他方法，动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)磁共振成像测量的CBF(ASL-CBF)在正常衰老人群中具有良好的可信度和重复性，对于认知障碍类患者也有良好的依从性[2]。ASL与其他技术不同，首先，该检查没有放射性，较安全；其次它不需要任何示踪剂，操作简便；与正电子发射型计算机断层显像相比，ASL不需要长时间的准备和多次的重复扫描，更不需要通过采集动脉血来量化CBF；此外，ASL对脑血流变化的追踪稳定性非常高。在关于脑网络功能连通性的研究中，CBF还被证实与血氧水平依赖(blood oxygen level dependence,BOLD)成像具有相关性[3]。与BOLD相比，ASL变异性更低，可以直接反映出大脑的生理和神经活动，这使得ASL成为一种相对稳定的CBF的测量方法。鉴于文献报道中正常老年人、轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)和阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)患者的静息CBF变化存在不一致或矛盾之处，故在复习文献基础上，探讨了ASL在以上不同人群中的成像特点及成因。

1 ASL成像技术

在ASL中，动脉血液中的水分子被磁性标记在感兴趣区域附近，然后用标准MRI序列来测量血流，并将其与未标记图像进行对照。基于不同的动脉水分子标记方法，将ASL方法分为脉冲ASL(pulsed arterial spin labeling,PASL)、连续ASL(continuous arterial spin labeling,CASL)和假连续ASL(pseudocontinuous continuous arterial spin labeling,PCASL)。CASL采用单脉冲方式成像，PASL采用一种或几个短脉冲方式成像，而PCASL则采用超短时间内连续发射多个脉冲的方式成像，其中PCASL因为其高信噪比和较好的标记效率，成为目前应用最为广泛的ASL脉冲制式[4]。

ASL成像计算CBF需考虑动脉转运时间 (arterial transit time,ATT)，ATT是指标记的水分子到达给定体素组织时所需的时间。ATT是可变的，它取决于个体血流动力学的状况，这可能会导致ASL测量的CBF失真。即ATT可在一定程度上影响ASL测量的准确度，为了降低ATT对ASL的影响，早期有学者研究了反转时间脉冲标记法与启动图像采集技术，这样的延迟使血液与组织交换更加充分。另外，也应用过其他校正ATT的方法，例如绘制序列传输的时间图谱等。此外，大多数老年人伴有脑萎缩，ASL应用于老年人时，还需要注意部分容积效应(partial volume effect,PVE)。虽然PVE校正方法可以减轻CBF计算的偏差影响，但是这些方法固有的平滑效果可能降低对局部CBF变化检测的灵敏度。在试验研究中，有学者通过在结构空间中使用校正算法来改进先前的PVE校正方法，灵敏度比原始方法至少高出1.5倍[5]。此外，研究发现，在T1序列上，利用原始灌注数据的皮质表面投影来校正PVE，可以实现高质量的皮质分割和灌注皮质显示[6]。

二维梯度回波平面成像由于灵敏度高、体积数据快速采集等特点，已经成为最常用的图像读出技术[7]。然而，快速三维序列，如三维梯度和自旋回波或三维快速捕获松弛等技术，可以通过减小灌注信号中的切片相关变化来提高信噪比，与二维梯度回波平面成像相比，具有更高的测试重复性和灵敏度[8]。

以往对ASL的研究大多采用单因素分析，这是基于感兴趣区或体素逐体素的比较。在将受试者和区域间存在的实质性变异最小化后，可以在脑功能图像中检测到微小但与生物活性相关的信号，这被称为等高线模型(scale sub-contour model,SSM)的多变量分析方法，已用于ASL数据分析。SSM是一种基于主成分分析(principal component analysis,PCA)的空间协方差方法，它以数据为驱动，通过对空间协方差模式进行无偏检测，最终评估脑功能图像中的逐区效应。在SSM/PCA中，数据被构建为空间分布的网络模型。虽然有学者证明，基于SSM的多因素分析对早期AD患者ASL测量的CBF的细微变化比单因素分析更敏感，但是这种多变量模型在其他AD患者的ASL研究中尚未得到广泛应用。多元分析主要有两大缺点，第一是计算方式和基本概念较为复杂，第二是缺乏易于使用的软件包。

除了三维重建技术和SSM/PCA外，还有一些新的降噪方法，如将双复杂波变换与非局部均值算法相结合的方法、多相捕获、ASL自动图像处理技术、基于多变量机器学习的ASL图像分类[9]。总的来说，尽管ASL本身的信噪比、空间分辨率较低，但随着MRI技术的进步，加上更强大的统计分析工具的应用，ASL检测CBF的敏感性正在逐步提高。

2 正常衰老人群的ASL-CBF特点和影响因素

众所周知，衰老是AD的主要危险因素，老年个体脑实质整体脑血流会逐步减少，与年轻个体相比存在显著差异，减少的部位主要集中在额叶、颞叶和顶叶[10]。研究表明，整体CBF减少的过程中，局部CBF信号降低更富有变化性，具体表现为脑组织中颞下区血流灌注明显减少，尾状、后扣带、前扣带回和杏仁核的灌注量则可能轻度增加[11]，即使在对脑萎缩进行PVE校正或使用组织体积作为协变量后也是如此[12]。在ASL-CBF的相关研究中，CBF在10～20岁这个区间会迅速下降，然后在成年期间有一个较为稳定的平稳期。因此，与年龄相关的CBF变化在整个生命周期内并不是简单的线性下降。CBF随年龄变化的具体成因尚不清楚，这可能与年龄增大伴随的神经元数目减少、突触密度减少或神经元活性减低有关。

在ASL-CBF相关研究中，老年人的CBF主要与血管危险因素和诱发AD的危险因素有关。首先，随着年龄的增加，高血管风险老年人皮质区CBF会相应减少，但低血管风险者的CBF则不会明显减少[13]。有研究指出，认知正常的中年受试者(n=69)CBF比代谢综合征患者(n=29)低15%[14]。研究还发现，CBF与老年人脑白质高信号的容积等因素相关[15]。另外， CBF与动脉CO2张力的生理变化有一定关系[16]。此外，在ATP结合盒亚家C组9(ABCC9)中存在与海马硬化相关的单核苷酸，它被证实与老年患者脑组织及脑血流动力学有关[17]。

大量研究表明，CBF还可能受到载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)基因的影响。在年轻APOEε4载体携带者中，扣带前回皮质的CBF升高，而老年APOEε4载体携带者中则不断下降[18]。有学者还发现携带APOEε4载体的老年人的久坐行为与海马血流量增加呈正相关[19]。另一项研究在APOEε4载体携带者的图像上观察到了右侧海马过度灌注，这可能与该患者的语言记忆能力差有关[20]。然而，在另一项关于携带不同APOE基因的青年(年龄18～35岁)的脑CBF研究中，全脑和局部的CBF并没有明显差异[21]，这从侧面说明APOE携带者中年之前CBF也存在一个相对稳定的平衡期。不同个体中，随时间推移，用ASL测定区域CBF变化模式不尽相同。在青春期后，CBF在较长时期内保持相对稳定，且在中年后逐渐下降。APOEε4携带者在中年后如发生AD则CBF明显降低，另外心血管危险因素亦可使CBF降低。运动和认知训练已被证明有助于提高区域CBF。

总之，APOE是间歇性AD最重要的易感基因，它被发现与β淀粉样蛋白积累有关，因此，APOEε4携带者中年之前无脑血流改变，而中年之后CBF迅速下降，这一系列改变可能是对APOEε4相关脑损伤的代偿反应。此外，有研究表明有氧运动或认知训练可以提高脑部CBF，而CBF增加与改善认知具有正相关性[22]。

值得注意的是，在正常衰老人群中，有可能部分受试者已经患有临床未诊断的早期AD、脑血管病或其他神经退行性疾病。因此，脑血管病和神经退行性疾病的危险因素应被认为是研究衰老过程中CBF变化的潜在混杂因素。因潜在AD发展为临床AD需要一段足够长的时间，所以设计较为长期的纵向研究有助于排除一些混淆偏移。

3 认知功能障碍类疾病患者ASL-CBF的特点和影响因素

AD是老年人痴呆最常见的原因，低灌注和神经血管的松解被认为是AD的诱发机制[23]，与AD相关的血管功能障碍的主要途径包括血脑屏障破坏、低灌注缺氧与内皮代谢功能障碍。CBF降低可导致脑内β淀粉样蛋白和Tau蛋白等毒素的积聚，这是AD的主要病理基础[24]。反过来，β淀粉样蛋白又会引起脑血管功能障碍。CBF的减少是否是AD的原因或后果仍有待深入研究。Zlokovic[25]提出AD的双击(two-hit)血管假说，认为脑微循环损伤引起血管介导的神经功能障碍和损伤，包括血脑屏障功能障碍、神经毒性分子渗漏和分泌以及多灶性缺血或缺氧微损伤，由于血脑屏障功能障碍和缺血导致的β淀粉样蛋白的积累进一步损害了大脑。根据这一假说，有学者认为[26]在MCI和AD患者中，ASL-CBF与大脑容积呈正相关，与脑白质强度呈负相关，这提示ASL可以作为一种测量微血管功能障碍和神经元变性的指标。

3.1MCI患者ASL-CBF的特点和影响因素 MCI被认为是正常衰老与痴呆之间的过渡阶段，每年10%～20%的MCI转化为AD。MCI患者顶叶皮质、后扣带回皮质均呈低灌注。经多位点分析发现，与正常人相比，晚期MCI和AD患者CBF均降低，CBF降低的程度与病情严重程度有关。此外，脑血流灌注和海马灌注与MCI患者记忆的恢复及认知能力呈正相关。

然而有研究发现[27]，无论β淀粉样蛋白沉积程度如何，与正常对照组相比早期和晚期脑梗死患者ASL-CBF均无明显变化，但相比β淀粉样蛋白阴性的正常成人，伴有MCI或AD的β淀粉样蛋白阳性患者在多个区域CBF有所减少，而且颞顶部CBF降低与整个脑β淀粉样蛋白负荷有关，表明β淀粉样蛋白与AD发病机制中的血管功能障碍有密切关系。

另外，APOEε4对MCI患者的CBF的影响大于β淀粉样蛋白的影响[28]；携带APOEε4的MCI患者后脑区CBF降低，额叶区CBF升高，这与正常的APOEε4携带者情况相反。另一项研究发现[29]，尽管正常老年人和APOEε4等位基因携带者中CBF均有所降低，但APOEε4携带者中右侧海马旁回、双侧扣带回和右侧后扣带皮质的CBF有所增高，这种表现的原因尚不明确。

3.2AD患者ASL-CBF的特点和影响因素 AD患者的CBF测量值与该患者经阿尔茨海默病评测表所测的认知水平具有正相关性[30]，AD患者全脑和局部区域的CBF下降主要集中在额前叶、扣带回及顶叶。轻度AD患者经过治疗后，扣带回皮质、后扣带回皮质中CBF与脑电图积分均显著增加[31]。应用ASL检测淀粉样前体蛋白转基因小鼠模型，也发现局部CBF随小鼠年龄的增加而增加。ASL与正电子发射计算机断层显像在鉴别AD患者和对照组方面具有相似的敏感性和特异性[32]，以后扣带皮质和额前叶的CBF测量值为基础，检测AD的灵敏度和特异度均为80%～90%；另一项研究发现，当将额叶CBF当作唯一参考值时，灵敏度、特异度和准确度分别可进一步提高到88%、68%和79%[33]。总之，应用ASL评价患者的CBF，提高了临床诊断AD的准确率。

在纵向ASL研究中，CBF的改变提示大脑认知功能的下降，可以预测其向痴呆的转化[34]。另一项研究发现，不仅右侧额叶皮质CBF的降低与记忆减退有关，右前叶和顶叶区CBF降低与执行功能下降也有关，而且某些区域的低灌注也可作为MCI转为痴呆的预测因子之一[35]。这些研究提示，ASL测量异常静息状态CBF可能是早期预测AD患者脑功能障碍的有效指标。由于CBF变化与疾病的转化进展密切相关，且早期患者对药物干预敏感，所以ASL可能会成为鉴别高危个体、监测神经活动变化、追踪疾病进展以及评价AD治疗效果的重要工具。

以往MCI和AD研究中描述的区域CBF变化的差异可能与所用测量方法不同、参与者的样本规模不同及个体差异有关。大多数研究并没有提到药物治疗对CBF的影响，由于CBF可能受到包括胆碱酯酶抑制剂在内的多种药物的影响，因此，治疗干预措施应详细记录并进行认真分析。

3.3其他类型痴呆患者ASL-CBF的特点 观察发现，与正常人相比，额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)患者双侧额叶CBF降低，后扣带皮质、前叶和顶叶CBF增加[36]。FTD患者的CBF变化与AD患者的脑脊液生物标志物的变化存在差异[37]，与FTD患者相比，AD患者后扣带皮质表现出明显的低灌注，表明ASL测量CBF有助于FTD与AD的鉴别诊断。

帕金森病痴呆患者的低灌注区与AD患者非常相似，虽然单因素分析未发现帕金森病痴呆与AD之间的区域CBF差异，但用PCA建立的灌注网络可能有助于这两种疾病的鉴别。有学者认为，枕叶和顶叶区CBF下降与路易体相关认知障碍患者视觉功能及注意力测试成绩较差相关[38]。

皮质下缺血性血管性痴呆患者额叶和顶叶皮质CBF明显降低，这可能与脑白质减少有关。皮质下缺血性血管性痴呆和AD患者的CBF整体上较为相似，与正常对照组相比，脑卒中后痴呆患者全脑血流和局部顶叶CBF均降低，中央回灌注亦降低，这种影像学表现与脑卒中患者的整体认知水平相关，可用于预测脑卒中患者的痴呆倾向[39]。

综合来看，使用ASL来区分AD与其他类型的痴呆，特别是区分AD和FTD是可以实现的。此外，ASL还有助于探讨AD、FTD及其他神经退行性疾病的发病机制。

4 结 语

近年来，随着临床对血管功能障碍研究的不断深入，CBF受到越来越多的关注，CBF在正常衰老人群与认知功能障碍患者中的表现各有不同，CBF的改变早于海马形态的改变。目前，脑组织病理学检查是诊断AD类疾病的金标准，但此种方法临床无法开展，仅能用于尸检。ASL可以测量并分析大脑各个部位的CBF情况，因此ASL能够用于AD的早期诊断，监测病程进展，评估治疗效果，还有助于阐明AD类疾病的发病机制。虽然ASL应用目前存在信噪比不高、不同组织交界区灌注率较低等缺陷，ATT及MRI头部运动伪影也会在一定程度上影响ASL的应用，但越来越多的研究表明这种非侵入性技术具有重要的临床意义，ASL未来一定会有更广阔的应用前景。