甄璟然，郁琦，邓成艳，孙正怡，周远征，王含必，王雪，肖亚玲

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科生殖中心，北京 100730)

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中卵巢刺激的主要目的是获得更高数量的卵母细胞、更多的胚胎和更好的妊娠率。在IVF-ET治疗过程中，需要住院治疗的重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)发病率一般不超过2%，其中有0.1%～0.2%的严重者可危及生命[1-2]。一些研究报告了OHSS患者的临床和实验室参数的不同结果。尽管重度OHSS比较少见，但应特别注意的是这一并发症的发病率在不断增加[3-4]。近年来重度OHSS发生率仍然有增加的趋势。所有控制性促排卵(COH)的患者中有2%～4%因重度OHSS住院[5]。我院COH人群中因为重度OHSS需要住院治疗的发生率在2018年上半年显著增加，由前几年(2014～2017年)的0.79%显著增加到1.74%。对于这部分特殊的、需住院治疗的重度OHSS患者，尽管已有文献资料研究过，但到底是什么原因导致这种发生率的增加尚没有一个明确的结论。重度OHSS较高的发病率威胁助孕治疗过程中患者的生命安全并导致治疗费用的增加，造成社会资源的浪费，所以有必要对这个问题开展进一步研究。

资料与方法

一、研究对象及分组

回顾性分析2014年1月1日至2018年6月底在我院行IVF-ET治疗的所有IVF周期的临床资料，共5 155个COH周期。根据患者OHSS的程度及相关标准[6-7]，选择因重度OHSS住院治疗的病例纳入分析。

共纳入45例重度OHSS住院患者。为了比较重度OHSS发生率的时间变迁，将2018年上半年住院的患者与前几年(2014～2017年)的患者进行比较：A组为2018年上半年的8例重度OHSS住院患者；B组包括2014年1月至2017年12月住院的37例重度OHSS患者。

二、方法

对重症OHSS住院患者其特定的临床和实验室数据进行回顾性研究。

1.患者一般资料：各组的年龄、不孕原因[尤其多囊卵巢综合征(PCOS)患者的比例]、体重指数(BMI)、基础LH、FSH和雌二醇(E2)的血清浓度(治疗周期第2天的血样本结果)。

2.卵泡发育情况：使用经阴道超声(美国西门子ACSON X300，3.3 MHz经阴道探头)测量卵泡直径，并计算两个垂直测量的平均值。

3.内分泌激素水平和其他参数：包括促排卵所用促性腺激素(Gn)剂量、HCG给药当天的超声特征和雌激素峰值等。血浆E2、孕酮(P)、LH和FSH浓度分别用化学发光法测定(贝克曼，美国)。检测灵敏度(最小可检测浓度)E2为10 pg/ml(36.7 pmol/L)、P为0.08 ng/ml(0.25 nmol/L)、LH为0.1 U/L、FSH为0.1 U/L；E2浓度范围内和批间变异系数<10%、P<10%、LH和FSH均<8%。

4.胚胎移植及黄体支持：按照我中心常规进行胚胎移植。黄体支持方案包括传统的黄体酮、HCG及达必佳。

5.OHSS类型判定：HCG注射后9 d内发生者定义为早发型OHSS，注射后9 d之后发生者为晚发型OHSS[8]。

6.妊娠判定：超声检查提示宫内妊娠囊者定义为临床妊娠。

三、统计分析

结 果

一、不同时段需住院治疗的重度OHSS发生情况

2014年至2018年上半年我院生殖中心促排卵治疗周期中共发生需要住院治疗的重度OHSS患者45例，发生率为0.87%(45/5 155)。具体年度分布为：2018上半年，8/460；2017年，8/1 159；2016年，9/1 208；2015年，10/1 125；2014年，10/1 203。按时段分析，2018年上半年的重度OHSS住院治疗发生率为1.74%(8/460)，2014～2017年为0.79%(37/4 695)，二者比较有统计学差异(P=0.036)(表1)。

表1 不同时段促排卵治疗周期中重度OHSS住院患者发生率比较(n，%)

注：与2014～2017年比较，*P<0.05

二、A、B两组重度OHSS住院患者一般资料比较

重度OHSS住院患者普遍BMI较低，A组为(22.04±3.09)kg/m2，B组为(22.13±3.14)kg/m2；年龄均小于35岁。两组间PCOS患者比例、基础窦卵泡数(AFC)比较无显著性差异(P>0.05)，基础性激素水平比较无显著性差异(P>0.05)。就促排卵方案而言，A组中拮抗剂方案有增多趋势，但尚无显著性差异(P>0.05)(表2)。

三、两组患者实验室数据比较

两组患者间扳机日直径>10 mm卵泡数、雌激素峰值、Gn总用量、获卵数等比较均无显著性差异(P>0.05)；两组患者的成熟卵母细胞数、卵裂胚数、优质胚胎数、囊胚数比较亦无显著性差异(P>0.05)(表3)。

表2 两组重度OHSS住院患者一般情况比较 [(-±s)，n(%)]

表3 两组患者实验室数据比较(-±s)

四、两组患者黄体支持情况及妊娠结局比较

A组中晚发型OHSS比例、双胎比例较B组升高，但尚无显著性差异(P>0.05)；黄体支持方案中，A组中HCG黄体支持的比例低于B组、GnRH-a(达必佳)黄体支持的比例高于B组，但均无显著性差异(P>0.05)(表4)。

表4 两组患者黄体支持情况及妊娠结局比较 [n(%)]

讨 论

OHSS是辅助生殖技术中COH最严重的并发症之一。OHSS具有多种症状和体征，包括腹部膨隆和不适、卵巢增大、腹水，以及血管通透性增加的其他症状[9]。OHSS对于接受助孕治疗的年轻女性而言，是一种可能造成致命结局的医源性并发症。严重者需要住院治疗，给社会及患者家庭带来了巨大的经济负担，因此临床上应强化医疗管理。在我们的研究中发现2018年上半年我中心重度OHSS患者住院率为1.74%(8/460)，较前几年(2014～2017年)的0.79%(37/4 695)明显增加，这个增高趋势引起我中心的高度重视。因此我们就2018年上半年住院的OHSS患者与前几年因重度OHSS住院的患者情况进行比较分析，希望能够发现相关因素以避免今后持续增加的风险。

虽然OHSS的病因尚不完全清楚，一些相关因素被证实与OHSS有关，包括年龄、体重、促性腺激素释放激素(GnRH)类似物和Gn、E2浓度、卵泡和卵母细胞的数量以及取卵当天的状况等[10]，这些都是OHSS发生的危险因素。有文献报道OHSS的易感患者更易发生，比如年龄<35岁、BMI低、患有PCOS或有PCOS倾向者更易发生[11-12]。OHSS的病理生理学可能与免疫学、临床和排卵因素有关。我们对这些因重度OHSS住院患者的一般状况进行比较，如患者的年龄、BMI、月经第2天的性激素水平(FSH、LH、E2)、AFC数目进行比较。A组BMI平均为(22.04±3.09)kg/m2，B组为(22.13±3.14)kg/m2；两组年龄均小于35岁，A组为(32.6±2.9)岁，B组为(31.8±3.7)岁；两组PCOS患者比例相似；基础性激素水平比较亦无统计学差异(P>0.05)。扳机日直径>10 mm的卵泡数、雌激素峰值及其他实验室指标如获卵数、卵裂胚胎数、囊胚数等比较均无统计学差异(P>0.05)。因此从数据上看，2018上半年因为重度OHSS增加的住院率似乎与这些患者的激素基础状态或超声特征无关。

COH过程中促排卵方案的选择也有可能会有影响。应特别注意的是即使使用相同的卵巢刺激方案，近年来重度OHSS的发生率仍然有增加的趋势。卵巢刺激获得数个卵母细胞和胚胎的原理是基于每个周期妊娠率的概念，而并非是基于风险/收益/成本的概念[4]。有文献报道GnRH拮抗剂可能会降低促排卵中Gn用量及OHSS的发病率[13]。从我们的资料(表4)看激动剂方案与拮抗剂方案的比例并没有统计学上的差异，但是2018年上半年拮抗剂方案有增加的趋势，重度OHSS住院率的增加是否和应用拮抗剂促排方案增多有关还有待进一步研究。我们把患者扳机日的雌激素峰值、直径>10 mm的卵泡数以及获卵数、优质胚胎数及囊胚数等进行比较，均未发现统计学差异(P>0.05)。初步认为2018上半年这类患者住院率的增加不是促排卵方案的更改造成的，但是因为样本量不足，研究结论可能存在一定的偏倚。

IVF-ET治疗中在取卵后常规进行黄体支持，目前黄体支持的方式有很多种。HCG行黄体支持的效果较好，同时也更容易发生卵巢过度刺激。我中心今年HCG黄体支持方案明显减少，尝试增加用达必佳(GnRH-a)进行黄体支持。有文献报道辅助生殖技术黄体支持中加用GnRH-a能改善治疗结局[14]。在控制移植胚胎数、减少双胎发生的基础上添加GnRH-a黄体支持可能是相对安全和有效的[15]。本研究数据显示两组中不同黄体支持方案的比例比较无统计学差异，但是使用达必佳的比例有增加趋势。提示我们使用达必佳行黄体支持也同样存在卵巢过度刺激的风险，尤其是双胎妊娠的患者。因此，在临床实践中我们需要探索一个合适的界值，既可以更好地支持黄体又避免OHSS的发生，这也是我们今后工作的方向之一。

OHSS的严重程度也与植入和妊娠率有关，迟发型OHSS通常起病于受精周期中应用排卵剂量HCG后至少9 d之后[16]。因为妊娠时HCG不断升高会加重OHSS的病情，种植胚胎的数量增加也可以提高这种并发症的严重程度。本研究数据显示，虽然A组的双胎比例与B组比较无统计学差异，但是有增高的趋势，这也可能是住院率增加的另一个原因。

综上所述，我们在临床实践中需要找到良好的预测OHSS的指标，选择促排卵方案时应在最大化妊娠率的同时兼顾最小的OHSS发生风险。