吴万艳，谭遥，肖楠，刘燕，伊斯刊达尔·阿布力米提△

2015年中国新发肿瘤总数429.16万，其中包括肺癌、食管癌在内的胸部肿瘤占有重要比例［1］。我国是食管癌的高发国家［2］，放射治疗是食管癌综合治疗的支柱性手段之一。随着影像学与放疗技术的发展，食管癌的放疗已经从原来的二维放疗发展到调强放疗。调强放射治疗技术（IMRT）在食管癌的临床治疗中已经成为一种十分重要的治疗手段［3］。但在获得治疗效果的同时，也不可避免地会出现不良反应，不同程度的放射性肺损伤（RILI）即为常见的不良反应类型［4］。RILI一旦发生，将对患者的生活质量及预后产生重要影响，严重者还可危及生命，如何降低RILI发生率，特别是降低高分级RILI的发生率，对于提高食管癌的疗效、改善患者生活质量、延长生存期具有重要的意义［5］。本研究旨在探讨调强放疗致RILI的影响因素，为减少严重RILI的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月—2016年12月新疆医科大学附属肿瘤医院接受调强放疗的食管癌患者。纳入标准：经病理学或细胞学证实的食管癌患者行根治性调强放疗或术后调强放疗（包括术后辅助及R1切除术后根治性放疗的患者）；KPS评分＞70分；放疗后定期随访时间＞6个月。排除标准：曾经接受过胸部放疗；不能耐受放疗或放疗中途放弃者。

全组共有233例患者符合纳入标准，男153例（65.7%），女80例（34.3%）；平均年龄为（64.52±9.92）岁；病理特征：鳞状细胞癌222例（95.3%），腺癌11例（4.7%）；中位放射剂量为60 Gy（范围50～66 Gy）；全组患者根治性同步放化疗125例（53.6%），术后辅助序贯放化疗23例（9.9%），单纯放疗85例（36.5%）。全组患者均按计划完成治疗。

1.2 方法

1.2.1 IMRT（1）CT模拟定位与图像获得。热塑体模固定，自由呼吸状态下增强CT扫描，层厚5 mm，逐层扫描。扫描范围自环状软骨至L2椎体下缘水平。（2）靶区确定与放疗。肿瘤靶区（GTV）：根治性放疗为影像可见食管肿瘤及转移淋巴结，术后放疗为影像可见残留病变及阳性淋巴结；临床靶区（CTV）：根治性放疗为食管病变上下外扩2～3 cm及相关淋巴引流区，术后放疗为瘤床及相关淋巴引流区；计划靶区（PTV）：CTV外放0.5 cm。同时勾画邻近重要的危及器官（OAR），包括脊髓、心脏、双肺，靶区勾画及确认至少由2名放疗医师完成。放疗计划均采用IMRT技术。一程放疗处方剂量 95%PTV，50 Gy/2 Gy/25 f，5次/周。治疗结束后复查，重新CT模拟定位，依据原发肿瘤和转移淋巴结体积大小变化重新勾画GTV、PTV，并制定新的治疗计划，根治性放疗患者或术后残留病变推量6～16 Gy/2 Gy/3～8 f，最终计划评估采用2次计划融合后的数据。

1.2.2 RILI评估 对入组患者随访CT图像阅片，并结合RILI主要症状（气短、咳嗽、低热），排除呼吸系统其他病变进行RILI评估。RILI诊断及分级采用CTCAE 4.0标准。

1.2.3 资料收集及随访 收集所有入组患者的基础资料，包括年龄、性别、T分期、淋巴结有无转移、分化程度、病理类型、病变位置、病变长度、化疗模式、KPS评分、基础肺疾病、糖尿病、吸烟史、双肺V5（双肺接受放射剂量≥5 Gy的部分所占的百分比）、V10、V15、V20、V30、全肺平均剂量（MLD）、GTV体积、两肺体积、GTV体积与两肺体积比值、放射野数、处方剂量等。根据患者病历及复查胸部CT进行随访，完成治疗者出院后第1、3、6个月门诊随访复查胸部CT，若有临床症状，随时进行CT检查。影像学表现异常者进一步行临床查体及相关实验室检查明确诊断。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，连续变量应用ROC曲线设定最佳分界点，将连续变量转为分类变量，多因素分析采用Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性RILI的发生情况 233例食管癌患者放疗后第1、3、6个月复查胸部CT，明确诊断为急性RILI 63例（27%），其中发生≥2级急性 RILI 25例（10.7%），主要表现为咳嗽、发热、气短等；≥3级急性RILI 7例（3%）。

2.2 急性RILI组与无RILI组间临床资料、物理学参数比较 全组233例食管癌患者，急性RILI组63例，未发生急性RILI组170例。2组间淋巴结转移、GTV体积、GTV体积与两肺体积比值、MLD、双肺V5、V10、V15、V20、V30、处方剂量比较差异有统计学意义；年龄、性别、T分期、病理类型、病变位置、病变长度、化疗模式、KPS评分、基础肺疾病、糖尿病、吸烟史、两肺体积、放射野数组间比较差异无统计学意义，见表1、2。

2.3 多因素分析 筛选出2组间比较差异有统计学意义的指标，进行非条件多因素Logistic回归分析。自变量赋值：V5（＜63.15%=1，≥63.15%=2）；V10（＜42.45%=1，≥42.45%=2）；V15（＜27.75%=1，≥27.75%=2）；V20（＜18.95%=1，≥18.95%=2）；V30（＜5.35%=1，≥5.35%=2）；MLD（＜10.65 Gy=1，≥10.65 Gy=2）；GTV体积（＜36.7 cm3=1，≥36.7 cm3=2）；GTV体积/两肺体积（＜0.01=1，≥0.01=2）；处方剂量（＜58 Gy=1，≥58 Gy=2）；淋巴结转移（无=0，有=1）。因变量赋值：急性RILI（无=0，有=1）。结果显示 V5≥63.15%、V30≥5.35%是急性RILI的危险因素，见表3。

3 讨论

RILI早期表现为急性放射性肺炎，晚期则表现为慢性放射性肺纤维化，最常发生于肺癌、食管癌等采用放射治疗方法的胸部肿瘤。急性RILI通常发生在放射治疗过程中及放疗后6个月内。RILI的临床症状包括咳嗽、气短、胸痛、发热，严重的出现呼吸衰竭和死亡。RILI的发生是一个复杂的过程，包括多种细胞和分子间的相互作用，最终导致大量的成纤维细胞增殖、分化、积累，造成细胞外基质过度沉积，进展为肺纤维化［6］。RILI是食管癌放射治疗的严重并发症，可危及生命，是治疗食管癌的剂量限制因素［7］。目前的研究大多是基于二维放疗技术或三维适形放疗技术，本研究分析调强放射治疗模式下食管癌患者发生急性RILI的影响因素，全组共出现急性RILI 62例（27%），其中发生≥2级RILI（有症状性的RILI）25例（10.7%），≥3级RILI 7例（3%）。高彩霞等［8］研究显示在三维适形放射治疗模式下有症状的RILI发生率为20%。Palma等［9］研究显示，症状性RILI的发生率为30%左右，致命性RILI的发生率为2%，本组结果显示，在更为精确的调强放射治疗模式下，急性症状性RILI发生率较文献报道明显减低。

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups表1 急性RILI组与无RILI组间临床资料比较 （例）

Tab.2 Comparison of physical parameters between two groups表2 急性RILI组与无RILI组间物理学参数比较 例（%）

Tab.3 Multivariate analysis of radiation-induced lung injury by Logistic regression表3 放射性肺损伤Logistic回归多因素分析

孙帅等［10］研究显示，影响RILI的相关剂量学参数有 V5、V10、V20、MLD 等，Kim 等［11］研究发现，MLD和V30是放射性肺炎最有价值的评估参数，但也有研究认为V20是最优的独立预测因子。V20和MLD是目前最广泛认可与放射性肺炎相关的剂量学参数［12］。近年来随着三维适形放疗、IMRT等放疗技术的广泛应用，靶区高剂量区域更加适形，肺脏的高剂量区域体积得以有效降低。但治疗过程中，由于射野的增多、光栅间的射线散射等因素也导致低剂量区域较二维放疗技术和三维适形放疗技术时有所增高。因此，在对放疗计划进行分析的时候，在考虑V20、MLD的同时，也需要密切关注低剂量区域（V5）的重要性［13］。王澜等［4］研究显示V5可能是最有价值的预测性指标，当V5＞55%时，≥Ⅲ级放射性肺炎的发生率可能会明显增加；本研究中RILI组和无RILI组间比较结果显示，RILI组和无RILI组在MLD、双肺V5、V10、V15、V20、V30、处方剂量组间比较差异有统计学意义，最终发现V5≥63.15%、V30≥5.35%是发生急性RILI的危险因素，本院放疗中心制定放疗计划时通常充分考虑V20、MLD的剂量限制，因此本研究中并未发现V20、MLD的预测作用。目前各研究的结果略有差异，可能因为各研究单位的放疗技术、布野方式、治疗模式等不同，预测RILI的剂量学参数也不尽相同。大量研究均在二维或三维适形治疗模式下进行分析，是否也适用于三维调强放疗的模式，相关的报道较少。由于本研究≥2级RILI例数较少（25例），无法进行不同分级RILI影响因素分析，有待进一步扩大样本量进行研究。

本研究还发现，物理学参数中GTV体积、GTV体积与两肺体积比值、临床特征中淋巴结转移在RILI组和无RILI组间比较差异有统计学意义；分析原因可能是淋巴结转移导致放疗靶区增大，而靶体积增大进一步导致肺脏受较高剂量照射范围增加有关，因此，在勾画靶区时应在可行范围内尽量缩小靶区；评估放疗计划时，还需参考GTV体积以及GTV体积与两肺体积比值进行综合考虑。

放射性肺损伤是多因素参与的炎性反应病理过程。目前在调强放射治疗模式下预测RILI的研究数据有限，在临床工作中应充分考虑患者的临床特征，尽可能优化放疗靶区及计划，减少RILI的发生，提高食管癌患者的放疗效果及生活质量。