程小龙，韩一平

目前肺癌是世界范围内发病率及肿瘤相关病死率最高的恶性肿瘤。因生活方式及饮食习惯的改变，近30年来我国糖尿病（DM）发病率显著上升，2013年已达11.6%［1］。肺癌与DM发病率均随年龄增长而增加，由于社会人口老龄化，目前临床上二病共存的现象越来越普遍。流行病学资料显示DM可增加结肠癌、肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌及乳腺癌的死亡风险［2-3］。但目前DM对肺癌患者疾病进展和预后影响的研究尚无一致结论［4-7］。DM可能通过高糖血症、慢性炎性反应以及高胰岛素/胰岛素样生长因子等机制促进肿瘤细胞增殖及转移，从而加速疾病的进展，降低患者长期生存率［8］。也有研究表明DM血管病变可阻碍肺癌细胞的侵袭性转移，从而延缓疾病进展［9］。本研究旨在探讨合并DM对肺癌患者无进展生存期（PFS）的影响。

1 对象与方法

1.1 纳入、排除标准 纳入标准：（1）患者年龄≥18岁。（2）通过组织病理学检查明确诊断为肺癌；根据2010年国际抗癌联盟TNM系统进行肺癌分期［10］；肺癌为首次确诊，此前未接受过相应治疗（如手术、放化疗等）。（3）DM的诊断根据患者口述既往有无糖尿病史或者降糖药物使用史，如注射胰岛素或口服降糖药物。这种根据患者自述DM史或降糖药物治疗史诊断DM的方法已经被证明是可靠的［11］。（4）DM确诊时间早于肺癌确诊时间。排除标准：（1）肺癌病理类型和/或分期未明确；（2）肺癌确诊时间早于DM确诊时间。

1.2 研究方法 通过第二军医大学附属长海医院病案管理系统，检索2006-12-01至2016-12-31在本院呼吸科及胸外科住院治疗的肺癌合并DM患者，最终收集到符合上述纳入标准且相关资料较完整的患者189例为DM组。收集同期在本院呼吸科及胸外科住院治疗的符合上述标准且资料完整的肺癌不合并DM患者198例为对照组。按照年龄＜65岁和≥65岁进行亚组分析。

1.3 观察指标 根据患者首次入院病历，记录患者肺癌确诊时的性别、年龄、吸烟史、有无其他合并症、肺癌病理类型、分期以及治疗方案等一般临床资料。本研究以≥65岁为老年，＜65岁为中青年；吸烟史按既往是否吸烟记录为有吸烟史与无吸烟史；按是否合并高血压、冠心病、脑卒中、慢性胆囊炎、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等DM以外慢性疾病，记录为有其他合并症和无其他合并症；肺癌病理类型记录为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等SCLC以外所有其他病理类型肺癌；分期分为Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期；治疗方案记录为手术治疗和非手术治疗，非手术治疗包括化疗、放疗、靶向治疗、对症治疗、中医药治疗等手术以外其他所有非手术治疗方案。

1.4 生存分析 根据患者的住院记录及电话随访，记录患者出现疾病进展（PD）的时间，随访截止日期为2017-12-31。PFS为肺癌首次确诊至出现PD的时间。PD定义为靶病灶最大径之和增加≥20%及其绝对值增加≥5 mm，或出现新病灶。PD需经至少1名影像学及1名临床专家共同确认。

1.5 统计学方法 使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。两组性别、年龄、吸烟史、有无其他合并症、肺癌病理类型、分期、治疗方案的比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制不同特征患者PFS生存曲线，组间PFS生存率比较采用Log-rank检验；应用Cox回归模型分析分析DM、年龄、性别、吸烟史、有无其他合并症、肺癌病理类型、分期、治疗方案对肺癌患者PFS的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 DM组男性、≥65岁、有吸烟史、有其他合并症患者的比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的肺癌病理类型、分期、治疗方案比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。＜65岁DM亚组的男性、有吸烟史、有其他合并症患者的比例高于＜65岁对照亚组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 2）。

2.2 生存分析 DM组患者中位PFS为11.0个月〔95%CI（8.7，13.3）个月〕，长于对照组〔9.0个月，95%CI（7.8，10.1）个月〕，差异有统计学意义（χ2=4.197，P=0.04，见图1）。

＜65岁DM亚组患者中位PFS为11.0个月〔95%CI（8.5，13.5）个月〕，长于＜65岁对照亚组的7.0个月〔95%CI（6.9，9.1）个月〕，差异有统计学意义（χ2=7.257，P=0.007，见图2）。

表1 对照组和DM组患者一般临床资料比较〔n（%）〕Table 1 Clinical characteristics of lung cancer patients with DM and those without

表2 不同年龄亚组患者一般临床资料比较〔n（%）〕Table 2 Clinical characteristics of lung cancer patients with DM and without of different age groups

≥65岁DM亚组患者中位PFS为11.0个月〔95%CI（6.5，15.5）个月〕，＜65岁对照亚组患者中位PFS为12.0个月〔95%CI（6.0，18.0）个月〕，差异无统计学意义（χ2=0.058，P=0.809，见图3）。

2.3 PFS预后影响因素分析 以PFS为因变量，以DM（赋值：合并DM=1，不合并DM=2）、性别（赋值：男=1，女=2）、年龄（赋值：＜65岁=1，≥65岁=2）、吸烟史（赋值：有=1，无=2）、其他合并症（赋值：有=1，无=2）、肺癌病理类型（赋值：NSCLC=1，SCLC=2）、分期（赋值：Ⅰ～Ⅱ期=1，Ⅲ～Ⅳ期=2）、治疗方案（赋值：非手术治疗=1，手术治疗=2）为自变量，进行Cox回归模型分析，结果显示，年龄、分期、治疗方案是肺癌患者PFS的影响因素（P＜0.05），DM与分期是＜65岁肺癌患者PFS的影响因素（P＜0.05），分期与治疗方案是≥65岁肺癌患者PFS的影响因素（P＜0.05，见表3）。

图1 对照组和DM组PFS生存曲线Figure 1 Survival curve of lung cancer patients with DM versus that of those without

图2 ＜65岁对照亚组和＜65岁DM亚组PFS生存曲线Figure 2 Survival curve of lung cancer patients aged ＜ 65 years with DM versus that of those without

图3 ≥65岁对照亚组和≥65岁DM亚组PFS生存曲线Figure 3 Survival curve of lung cancer patients aged ≥ 65 years with DM versus that of those without

3 讨论

临床上肺癌和DM共存的现象并不少见。除了年龄、吸烟、病理类型、分期等是已经普遍被认可的肺癌进展或预后的危险因素外，合并DM可能是需要考虑的另一重要影响因素。流行病学资料表明DM是多种肿瘤发病、进展及死亡的危险因素，如结肠癌、肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌及乳腺癌等［2-3］。但目前关于DM对肺癌患者PD影响的研究较少，且尚无一致结论［4-7］。

DM对恶性肿瘤影响的确切机制尚不十分明确，可能通过高糖血症、高胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）以及慢性炎性反应等机制促进肿瘤细胞增殖及转移，从而加速疾病的进展、增加患者的死亡风险［8］，然而也有研究表明糖尿病血管病变可阻碍肿瘤细胞转移［9］。恶性肿瘤的代谢特点为以无氧酵解为主的高葡萄糖代谢率，即Warburg现象［12］，DM患者能满足恶性肿瘤生长所需的高糖环境。绝大部分DM为2型糖尿病（T2DM），其主要病理机制为胰岛素抵抗，进而导致胰岛素代偿性分泌增多，胰岛素可干扰胰岛素样生长因子结合蛋白在肝脏的合成，从而使血液循环中游离的具有生物活性的IGF-1水平升高，并促进IGF-1受体（IGF-1R）表达，胰岛素受体及IGF-1R的激活促进了细胞有丝分裂、抑制凋亡，诱导新生血管形成等效应［13］。DM或肥胖相关的慢性炎性反应在肿瘤的形成至转移的每一个环节中均发挥作用。DM相关的炎性反应由肿瘤坏死因子α、核因子κB（NF-κB）、信号传导及转录激活因子3（STAT3）和脂肪因子等炎性细胞或炎性因子介导［14-15］。特别是STAT3被认为是NSCLC预后的预测指标，STAT3与NSCLC细胞系对细胞毒性药物的敏感性有关，STAT3 mRNA高表达预示肿瘤细胞对铂类化疗药物耐药性高，相反，STAT3 mRNA表达沉默提示肿瘤对治疗反应性良好［16］。肺癌之所以成为预后最差的肿瘤之一，是因为其易转移及侵袭性生长的特点，肿瘤细胞必须穿过血管基底膜细胞外基质屏障才能转移并侵袭性生长，有研究发现血管基底膜细胞外基质经DM所致的糖基化终产物（AGEs）修饰后可阻碍肺癌细胞的侵袭性转移，从而延缓肺癌进展［17］。此外降糖治疗也可能对肺癌患者的预后产生影响，有报道胰岛素及其类似物和胰岛素促泌剂可能有促进肺癌细胞增殖及转移作用，而双胍类降糖药可能具有抗癌效应［18-19］。

本研究对DM组和对照组患者行PFS生存分析，结果表明DM组患者的PFS长于对照组，尤其对于＜65岁患者，DM是其PFS的有益影响因素。有研究显示DM可以降低肺癌转移的风险［20］，或者说延长肺癌患者的中位生存期［17］，本研究结果与其一致。BARTLING等［21］对55例合并DM的肺癌患者及111例不合并DM的肺癌患者进行20、60个月生存率比较，结果显示合并DM者20个月生存率高于不合并DM者，这一现象在合并DM的肾病患者中更为突出，但是两组60个月的长期生存率间无显著差异。故笔者推测合并DM的肺癌患者PD延缓或者中位生存期延长的可能机制与DM血管病变阻碍了肺癌细胞转移有关。糖尿病肾病患者因排出AGEs能力降低，AGEs高于未并发肾病患者［22］，血管基底膜细胞外基质糖基化程度更高，所以在糖尿病肾病患者中该作用更加明显。糖尿病肾病所致血管改变阻碍肿瘤转移的作用还被一项尸检研究所证实［23］。然而，DM是否延缓肺癌转移的研究结论并不一致，近期一项纳入1 711例患者的Meta分析显示合并DM对肺癌患者的PFS无显著影响［24］，而INAL等［25］的研究发现合并DM是促进肺癌根治术后复发及PD的独立危险因素。

值得注意的是本研究发现DM对不同年龄段肺癌患者PFS的影响并不一致。DM对≥65岁肺癌患者PFS的影响无统计学意义，但对于＜65岁患者，DM可以显著延长其PFS，进一步行Cox回归模型分析，在调整了性别、年龄、吸烟史、其他合并症、肺癌病理类型、分期、治疗方案等混杂因素后结果显示，DM是延长＜65岁患者PFS的因素，而在整体人群及≥65岁患者中没有这种关系。而且大多数关于DM对肺癌患者总体预后影响的研究表明合并DM的肺癌患者长期生存率低于不合并DM的肺癌患者［26-27］。造成上述差异的原因可能是随着糖尿病病程延长、糖尿病相关并发症增多加重，糖尿病自身其他病理损伤及相关合并症病理损伤的累积也可能影响肺癌患者的PD甚至病死率，可能部分甚至完全抵消DM血管病变阻碍转移的良性影响。但DM对肺癌患者总体生存期影响的研究也存在不一致结论［18，28］。

表3 肺癌患者PFS影响因素的多因素Cox回归模型分析Table 3 Multivariate Cox regression model analysis of the influencing factors of PFS in patients with lung cancer

本研究尚存在一些不足之处：本研究是一项单中心小样本回顾性研究；没有区分DM类型，没有考虑患者血糖控制情况，也没有将降糖治疗方案纳入分析；没有比较两组之间的总生存期。

总之，本研究发现合并DM可延长肺癌患者的PFS，且对不同年龄段患者的影响存在差异，DM是延长65岁以下肺癌患者PFS的因素，但该结论需更多前瞻性研究或大规模多中心临床对照研究证实。本研究可能对临床工作有一定指导意义，尤其作为全科医生，肺癌合并DM患者的治疗策略不只是简单的二病治疗方案的叠加，更需要全面考虑二者内在联系及其综合健康管理。

作者贡献：程小龙进行文章的构思与设计、文献/资料收集、文章的撰写与修订；韩一平进行文章的可行性分析，对文章整体负责并监督管理。

本文无利益冲突。