任帅，孙大强，朱建平，纪林林，李鑫，杜林

肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的一种病理类型。随着低剂量CT等筛查方法的进步，越来越多肺癌患者早期即被发现。早期肺腺癌目前仍以手术治疗为主，术后预后影响因素较多。伴脉管癌栓的非小细胞肺癌患者预后差［1］。美国国立综合癌症网络（National Coprehensive Cancer Network，NCCN）指南已将其列为非小细胞肺癌术后需辅助治疗的危险因素之一，因此研究脉管癌栓发生的影响因素对提高肺癌患者的预后有重要意义。既往研究表明，淋巴结转移与脉管癌栓有关［2］，但目前关于未发生淋巴结转移的早期肺腺癌伴脉管癌栓发生的影响因素研究较少。本研究通过回顾性分析我院胸外科收治的Ⅰ期肺腺癌患者的临床病理资料，探讨早期肺腺癌发生脉管癌栓的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月—2018年5月于天津市胸科医院胸外科因肺癌入院并行手术治疗的患者的临床资料。纳入标准：（1）患者术前均行胸部CT、全身PET/CT或头腹CT及骨扫描证实无远处转移。（2）行肺叶切除+系统淋巴结清扫术。（3）术后病理明确诊断为Ⅰ期肺腺癌。排除标准：（1）术前接受辅助性放化疗。（2）临床资料不全。共纳入患者229例，其中男111例，女118例；年龄36～79岁，平均（62.3±7.9）岁。

1.2 方法 肺叶切除术均由本院副主任以上职称医师完成。所有组织标本经HE染色等处理后由病理科1名主任和1名主治以上职称医师共同诊断完成。患者肿瘤分期均采用国际肺癌学术协会（IASLC）2017版TNM分期标准。将患者是否伴有脉管癌栓分为脉管癌栓组和非脉管癌栓组，比较2组除脉管癌栓外其他临床病理资料的差异，分析患者伴脉管癌栓的因素。

1.3 统计学方法 所有数据分析采用SPSS 19.0软件分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，分类变量采用例（%）表示。连续变量以均数为截断值转化为二分类变量进行分析。单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用二分类Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 229例患者中脉管癌栓阳性120例，阴性109例。82例年龄≥65岁，65例吸烟指数（吸烟指数=吸烟年数×每日吸烟支数）≥400，100例伴慢性病（高血压77例、糖尿病28例、冠心病16例），98例有脏层胸膜侵犯，58例术前纤维蛋白原异常，82例术前D-二聚体异常，49例术前癌胚抗原（CEA）升高。92例患者肿瘤位于右肺上叶，15例右肺中叶，44例右肺下叶，45例左肺上叶，33例左肺下叶。肿瘤直径≥2.2 cm者100例，腺癌附壁成分≥50.0%者113例，腺泡成分≥16.8%者109例，乳头成分≥12.4%者93例，微乳头成分≥12.8%者86例，实性成分≥6.6%者52例。106例患者体质量指数（BMI）≥24.6 kg/m2，86例患者术前中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）≥3.0，94例术前血小板/淋巴细胞（platelet-lymphocytes ratio，PLR）≥155.3。

2.2 发生脉管癌栓的单因素分析 结果显示，肿瘤直径≥2.2 cm、附壁成分＜50%、腺泡成分≥16.8%、乳头成分≥12.4%、微乳头成分≥12.8%、伴有脏层胸膜侵犯，NLR≥3.0、术前CEA升高与Ⅰ期肺腺癌脉管发生有关（P＜0.05）。而2组间年龄、性别、吸烟指数、BMI、伴有高血压或糖尿病、肿瘤位置、实性成分、术前PLR、术前纤维蛋白原、术前D-二聚体的差异无统计学意义，见表1。

Tab.1 Single factor analysis of risk factors of lymphovascular invasion表1 单因素分析脉管管癌栓的影响因素 （例）

2.3 发生脉管癌栓的多因素分析 以Ⅰ期肺腺癌是否存在脉管癌栓为因变量（否=0，是=1），以肿瘤直径大小（＜2.2 cm=0，≥2.2 cm=1）、附壁成分（＜50%=0，≥50%=1）、腺泡成分（＜16.8%=0，≥16.8%=1）、乳头成分（＜12.4%=0，≥12.4%=1）、微乳头成分（＜12.8%=0，≥12.8%=1）、脏层胸膜侵犯（否=0，是=1）、NLR（＜3.0=0，≥3.0=1）、CEA（正常=0，异常=1）进行多因素Logistic回归分析。结果显示，肿瘤直径≥2.2 cm、微乳头成分≥12.8%、伴有脏层胸膜侵犯为脉管癌栓形成的独立危险因素，见表2。

Tab.2 Multiple-factor Logistic analysis of lymphovascular invasion表2 多因素Logistic回归分析脉管癌栓发生的影响因素

3 讨论

Ⅰ期非小细胞肺癌术后仍有30%～40%的患者术后因复发或转移而死亡［3］，因此研究预后影响因素，从而提前针对性地处理对患者的预后非常重要。除TNM分期外，脉管癌栓也可影响肺癌患者的预后［1］。目前关于脉管癌栓影响恶性肿瘤预后的机制仍存在争论，多数认为脉管癌栓是肿瘤细胞传播的重要步骤之一：肿瘤细胞在形成和转移的过程中，与纤维蛋白沉积物等相互聚集或自身相互聚集，形成癌栓，通过静脉系统在全身循环，然后发生远处转移［4-5］。本研究为了从临床角度解释伴脉管癌栓患者预后不良的原因，对Ⅰ期肺腺癌患者伴脉管癌栓的相关因素进行了探讨。

3.1 脉管癌栓与肺腺癌微乳头成分 2011年，IASLC、美国胸外科医师协会（ATS）和欧洲呼吸科协会（ERS）提出新的肺腺癌系统分型，包括附壁成分、腺泡成分、乳头成分、微乳头成分和实性成分［6］。只含有微乳头成分的肺腺癌临床少见，往往微乳头成分与其他成分混合存在。研究证明，肺腺癌微乳头成分与淋巴结转移、肿瘤大小等均具有相关性，伴有微乳头成分的早期肺腺癌预后较差［7-9］。微乳头亚型由于其极向倒置的结构、E钙黏蛋白（E-cadherin）异常表达等特点［8-10］，其性质极不稳定，容易浸润转移，因此预后差。本研究发现微乳头成分≥12.8%的Ⅰ期肺腺癌患者容易形成脉管癌栓，这与既往研究结果一致［11］。微乳头成分越多表明癌细胞越容易脱落转移，脱落的肿瘤细胞可与其他成分聚集而形成癌栓，进而随脉管转移。因此微乳头成分越多，越容易形成脉管癌栓，预后就越差。

3.2 脉管癌栓与肿瘤大小、脏层胸膜侵犯 肿瘤直径较大为Ⅰ期肺腺癌患者伴有脉管癌栓的独立危险因素。肿瘤越大，所需供养血管越多，脱落的肿瘤细胞越容易浸入血管并进一步形成脉管癌栓，随血管系统远处转移，进而影响患者的生存期。脏层胸膜也可影响肺癌患者的预后［12］，其已纳入TNM分期，伴脏层胸膜侵犯的T1期升级为T2期。虽然有证据表明脉管癌栓对早期肺癌预后影响比脏层胸膜侵犯更重要［13］，遗憾的是脉管癌栓却至今未纳入TNM分期。关于脏层胸膜侵犯与脉管癌栓的关系，既往文献鲜有报道。本研究发现脏层胸膜侵犯为Ⅰ期肺腺癌患者伴有脉管癌栓的独立危险因素。脏层胸膜下往往有淋巴管网分布于肺组织表面［14］，可能与脉管系统相交通，因此易于癌栓转移，因此患者预后差。

3.3 本研究的局限性 脉管癌栓还可分为瘤内癌栓和瘤外癌栓［15］。本研究未能将两者具体区分并分别进行分析；同时本研究由于随访时间较短，未能给出本中心的生存分析及预后影响因素，因此尚需大样本、多中心及长期的随访结果来进一步证实。

综上，肿瘤直径≥2.2 cm、微乳头成分≥12.8%、脏层胸膜侵犯是脉管癌栓发生的独立危险因素，伴有脉管癌栓的Ⅰ期肺腺癌患者预后差可能与以上危险因素有关。因此，临床中应重视脉管癌栓发生的危险因素，对伴脉管癌栓的患者尽早进行针对性的治疗，使患者生存期延长。