陈 怡，张兰梅

（解放军第306医院生殖医学中心，北京 100101）

下丘脑性闭经与多囊卵巢综合征为妇科内分泌以及不孕不育门诊中的常见病征，两者均可表现为闭经及不孕，易误诊。但因发病机理不同，治疗原则也不相同，临床上应加以区分。本文报道一例将下丘脑性闭经误诊为多囊卵巢综合征的病例，并结合文献进行讨论。

1 病例摘要

患者，女，31岁，16岁无月经来潮，用药（芬吗通）后来月经，之后一直药物（克龄蒙/芬吗通/达英-35）维持月经周期。2012年因“婚后2年未避孕未孕”到当地医院就诊，查性激素（芬吗通撤退性出血后第二天）：E2 31pg/ml，LH 4.18 mIU/ml，FSH 6.64 mIU/ml，P 0.85 ng/ml，PRL 15.22 ng/ml，T 0.51 ng/ml。多次超声检查均提示：双卵巢多囊样改变。诊断为“多囊卵巢综合征”，给予克罗米芬诱发排卵治疗多个周期，未孕。之后曾就诊多家医院，均诊断为“多囊卵巢综合征”，并间断达英-35调经或药物（克罗米芬/来曲唑/尿促性素）诱发排卵并指导同房未果。2013年9月子宫输卵管碘油造影提示：双侧输卵管通畅。同时男方精液常规检查结果大致正常。

2014年3月因“未避孕3年未孕”到我院生殖中心门诊就诊，体格检查：H 165cm，W 72.1kg，BMI 26.48。一般情况好，无痤疮、多毛，有第二性征发育，乳房略小。妇科检查：外阴阴毛稀少，分布正常；阴道通畅，分泌物外观正常；宫颈光滑；宫体前位，常大，质中，无压痛；双侧附件未及明显异常。阴道超声：子宫后位，大小4.6X4.4X3.2 cm，内膜4.8 mm，LOV3.4X1.6X1.3 cm，内见大小23个AFC,最大卵泡直径5～6 mm，ROV2.7X1.8X2.1 cm，内见大小36个AFC，最大卵泡直径5～6 mm。芬吗通撤退出血后第9天：LH 1.31mIU/ml，FSH 3.8 mIU/ml，E2＜＜20 pg/ml，P＜＜0.2 ng/ml。男方精液常规：4.5 ml，32.7X106/ml，A级4.9%，B15.1%，C13.7%。拟诊：1.原发性不孕；2.PCOS；3.超重；4.男方弱精症。2014年4月：来曲唑(5 mg/日）+HMG（75～150 u/日）促排卵+IUI一次，有优势卵泡排卵，未孕。之后至2014年7月，拟再次促排卵，因停经2月余，予地屈孕酮20 mg/日共10天，停药10天仍无月经来潮，查尿HCG（-），阴道超声示：内膜厚3 mm，双侧卵巢滤泡均＞12个，直径5～6 mm，无优势卵泡。

因患者孕激素撤退无出血，结合超声检查结果，考虑患者体内内源性雌激素缺乏，多囊卵巢综合征的诊断是否成立需要进一步鉴别。因此再次追问患者病史，并重新回顾病历：患者既往无重大生活变故，但易精神紧张。16岁时仍无月经初潮，用药后来月经，所用药物均为雌孕激素合剂（克龄蒙、芬吗通或避孕药），如单用孕激素类药物（黄体酮胶丸或针剂、地屈孕酮）则无撤退性出血。患者2年间多次反复诱发排卵治疗，单用克罗米芬或来曲唑卵泡均不生长，加用HMG后可有卵泡生长。结合患者病史及检查结果，考虑为中枢性闭经，进一步行头颅MRI检查，未见明显异常。最后诊断：1.原发性闭经-下丘脑性；2.原发性不孕；3.超重；4.男方弱精症。予芬吗通2个人工周期后，HMG添加小剂量HCG促排卵IVF-ET助孕成功妊娠单胎并足月分娩。

2 讨 论

2.1 概念

下丘脑性闭经（hypothalamic amenorrhea, HA），是指垂体水平以上的中枢神经及下丘脑的多种病因，导致下丘脑神经内分泌细胞的脉冲式分泌促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone， GnRH）不足引起的闭经，表现为低促性腺激素性闭经。包括功能性下丘脑性闭经、下丘脑器质性疾病及某些药物因干扰下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituitary-ovarian axis, H-P-O轴）引起的闭经。我们通常所称的下丘脑性闭经，主要是指功能性下丘脑性闭经。即主要表现为下丘脑分泌GnRH的功能下降（包括脉冲式分泌的频率和幅度），但无中枢或内分泌腺器质性病变引起的可逆性闭经。可为原发性闭经或继发性闭经，在继发性闭经中最为常见，约占15～35%。下丘脑性闭经的诊断为排除性诊断，需排除显著的器质性疾病及垂体性闭经之后方能做出诊断。

多囊卵巢综合征是一组涉及多系统的生殖代谢异常，临床表现多样且呈高度异质性。其诊断标准不一，在国际上有多个版本，如2003鹿特丹诊断标准、美国NIH诊断标准、高雄激素协会AES诊断标准等。2018年1月中华医学会妇产科学分会内分泌学组在发布了我国的《多囊卵巢综合征的诊断和治疗临床指南》。根据《指南》，多囊卵巢综合征诊断主要依据：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外，再符合下列2项中的1项，即可诊断为疑似PCOS：a）高雄激素的临床表现或高雄激素血症；b）超声表现为PCO。具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断[3]。

2.2 下丘脑性闭经与多囊卵巢综合征的鉴别诊断

由于下丘脑性闭经与多囊卵巢综合征均可表现为闭经和不孕，且约有30～50%的下丘脑性闭经患者可有卵巢多囊样改变[7]，需要加以鉴别。本例患者即表现为原发性闭经及不孕，多次超声表现为双侧卵巢PCO，在多家医院均诊断为PCOS并据此予以克罗米芬或来曲唑诱发排卵治疗。但因下丘脑性闭经患者下丘脑的功能性缺陷，体内内源性雌激素缺乏，往往对克罗米芬或来曲唑这些通过干扰雌激素负反馈机制诱发排卵的药物缺乏反应，因此这类药物无效。患者2年间反复克罗米芬或来曲唑诱发排卵，卵泡不生长，只有加用HMG后卵泡才开始发育，也验证了这一点。

结合本病例，总结下丘脑性闭经和多囊卵巢综合征的鉴别要点如下：

2.2.1 下丘脑性闭经患者为低促性腺激素性闭经，FSH及LH均降低，以LH更明显，而多囊卵巢综合征患者通常表现为LH正常或增高；

2.2.2 多囊卵巢综合征患者多有高雄激素的临床表现，如多毛、痤疮、黒棘皮征等，或实验室检查有雄激素增高，而下丘脑性闭经患者通常无此表现；

2.2.3 下丘脑性闭经患者因GnRH脉冲式分泌异常，导致卵巢缺乏促性腺激素的刺激，体内雌激素缺乏，超声下可见内膜薄，双卵巢内的卵泡较小，直径多小于8mm，而多囊卵巢综合征患者为优势卵泡选择障碍，可有较大卵泡分泌一定量的雌激素，但因无排卵导致孕激素缺乏，因此超声检查往往可见内膜厚度正常或增厚，卵泡直径多为8～10mm左右；

2.2.4 因下丘脑性闭经患者体内雌激素缺乏，孕激素试验阴性，而多囊卵巢综合征患者体内有一定量雌激素作用，孕激素试验阳性；

2.2.5 下丘脑性闭经患者通常体形偏瘦，可有第二性征不发育或发育不良，而多囊卵巢综合征患者第二性征发育正常，且多超重或肥胖；

2.2.6 下丘脑性闭经可伴有甲状腺功能减退、低泌乳素血症、低血糖和低胰岛素血症、高皮质醇血症，而多囊卵巢综合征正相反，多数伴有有胰岛素增高或抵抗、糖耐量异常、肥胖，常伴有高泌乳素血症。

2.3 文献复习

下丘脑性闭经和多囊卵巢综合征两种病症关系复杂。国内有中枢性下丘脑闭经继发多囊卵巢综合征病例及代谢综合征合并功能性下丘脑性闭经[4-5]的病例报告。程炜等[4]认为下丘脑-垂体-肾上腺轴(H-P-A轴)的激活在两者的关系中发挥了重要作用。心理或生理性应激导致H-P-A轴的激活而抑制H-P-O轴进而导致GnRH分泌降低引起下丘脑闭经，同时H-P-A轴的亢进或紊乱及应激导致的一系列神经内分泌环境异常也均可导致H-P-O轴抑制引发的排卵障碍、高雄、LH升高、代谢紊乱，从而参与PCOS的发病过程。

Verena Mattle在对120例诊断下丘脑性闭经患者进行GnRH脉冲治疗诱发排卵过程中观察到6例患者出现LH与LH/FSH比值升高进而睾酮升高而发展为高雄激素血症同时伴有卵巢多囊样改变及卵泡发育停滞，并认为是垂体或卵巢潜在的异常导致这一结果[6]。Jeff G等通过对伴卵巢多囊样改变的下丘脑闭经患者的长期随访也发现，有些患者在体重增加和下丘脑功能恢复后，出现月经稀发和雄激素升高。因此认为，伴卵巢多囊样改变的下丘脑性闭经属于下丘脑闭经的一个亚型，其临床表现主要取决于当前的下丘脑功能状态[7]。Sophie Dubourdieu等持有同样观点，并认为对于这一人群来讲，与rFSH+rLH联合应用诱发排卵相比，GnRH脉冲治疗是有效而安全的[10]。Carmina E等通过对40例下丘脑性闭经与28例正常对照组的AMH、T等激素及卵巢形态进行回顾性比较发现，大概10%的功能性下丘脑性闭经患者同时存在PCOS[9]，这一人群相比较其他下丘脑性比较患者而言，有更高的AMH与睾酮水平且卵巢体积≥10cc。而Robin G等则认为，同普通人群中有30%左右的无症状的卵巢多囊样改变者一样，下丘脑性闭经患者中有30-50%的女性有卵巢多囊样改变，这些人不应被误诊为多囊卵巢综合征[8]。

2.4 启示

下丘脑性闭经和多囊卵巢综合征是妇科与生殖门诊中最常见的两种导致闭经与不孕的病征。根据两者的鉴别要点，通过详细地询问病史、认真的体格检查，结合相应的实验室与辅助检查，不难进行鉴别。但本例患者的就诊经历从一开始诊断多囊卵巢综合征开始，接诊医生一直按前面医生的思路走下去，未加以认真鉴别明确诊断就急于进行治疗，让患者承受了本不该有的时间和经济上的损失。

在临床工作中，我们应始终坚持认真仔细的工作态度，询问病史要详细，不能忽视一般的体格检查，阅读实验室与辅助检查结果要仔细，且不能人云亦云，始终保持清醒的头脑，坚持客观、全面地对待每一个病例。