韦迎春，闫 明，贾银芝，杨绪芳，吴 云，肖 伟＊＊

（1. 江苏康缘药业股份有限公司 连云港 222047；2. 中药制药过程新技术国家重点实验室 连云港 222047）

金银花被誉为清热解毒良药，应用历史悠久，出自《本草纲目》，又名忍冬、双花等，刚开花时是白色，后转为黄色，故称为金银花，主要产于河南、山东、广西、湖南、广东等地。其为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或带初开的花，性寒、味甘、入胃经、心、肺，具有清热解毒、疏散风寒的功效，用于痈肿疔疮，喉痹、丹毒、热毒血痢、风热感冒、湿病发热等症。金银花的主要有效成分为有机酸类、黄酮类化合物、三萜皂苷类及挥发油等[1]，其中有机酸类化合物，如咖啡酸、棕榈酸、绿原酸等，具有抗病毒、保肝养肝、抗菌、降血脂等临床作用；其中黄酮类化合物，如金丝桃苷和木犀草素等，在防癌、抗癌、心血管系统疾病、抗菌、抗炎、抗病毒和调理内分泌系统等方面具有较好的治疗作用[2]；其中三萜皂苷类化合物，如三萜皂苷和双咖啡酰基奎尼酸酯化合物，则具有保肝、护肝等作用；其中挥发油则存在于金银花的茎、根、叶、花中，具有良好的疏风散热的临床疗效。金银花的药效物质基础相对明确，且疗效确切[3]，为临床多种常用疾病的治疗提供了重要的作用，故素有“中药抗生素”之称[4]。

本文中研究的金银花浸膏粉是金银花药材经过50%乙醇提取，减压浓缩、低温干燥后，经粉碎得到的黄棕色粉末。本金银花浸膏粉，经现代药理学研究结果表明，具有抗病原微生物、抗炎、解热、降血脂、增强机体免疫力等作用。但其在一定湿度环境下易吸潮、结块，易造成水分指标不达标，并影响粉末的流动性，给后续的成型及储存造成了许多问题，严重影响制剂的质量稳定性[5]。有文献报道可通过纯化中药浸膏粉的工艺，去除杂质，提高有效成分的纯度，方能有效降低浸膏粉的吸湿率[6]；也可通过加入吸湿性较低的辅料，降低中药浸膏粉的吸湿率，如可将辅料与中药浸膏粉直接物理混合，也可用辅料包覆中药浸膏粉或将中药浸膏粉喷雾微囊化等方式，都能有效降低中药浸膏粉的吸湿性[6]。故本文将经过优选得到的吸湿性较低的乳糖，与金银花浸膏粉通过研磨改性技术，达到了降低其吸湿性的目的，为其后续成型工艺研究提供技术支持，并为金银花浸膏粉的抗吸湿研究提供一种有效的解决方法。

1 材料

Winner2308 激光粒度分析仪（济南微纳颗粒仪器股份技术有限公司），SYFM-8II 型振动式药物超微粉碎机（济南松岳机器有限责任公司），ME204 电子分析天平（瑞士梅特勒-托利多科学仪器有限公司），100L多功能提取罐（江苏沙家浜化工设备有限公司），50L旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司）、板式干燥箱（杭州三特医药化工设备有限公司），万能粉碎机（江苏瑰宝集团有限公司），金银花浸膏粉（自制，金银花加50%乙醇，回流提取2次，滤过，合并滤液，适宜浓度减压干燥至相对密度约为1.20，进行减压干燥后粉碎即得），乳糖（a-水乳糖，型号:InhaLac70，投入振动磨中分别超微粉碎1,2,3,4 min，振动磨参数均为介质填充率80%，柱状不锈钢介质，振幅5.5 min[7]；制得的4种乳糖微粉A1，A2，A3，A4），试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 吸湿速率的测定方法[8]

取适量待测品置于已恒重的称量瓶中，于干燥器中脱湿48 h，取出，精密称定重量，置于25℃，相对湿度75%的过饱和氯化钠溶液中,分别于2、4、8、12、24、48、72、96 h取出，称定重量，计算吸湿率。

吸湿率=（吸湿后重量-吸湿前重量）/吸湿前重量×100%。

采用数学模型对实验数据拟合，得到吸湿方程、相关系数R2，并对吸湿方程进行求导处理，得吸湿速率方程、吸湿加速度和吸湿初速度[9]。

2.2 原、辅料粒径及吸湿率测定

取金银花浸膏粉与不同粒径的乳糖各3 份，分别测定其粒径及96h后的平均吸湿率，结果见表1。

根据表1 中粒径的结果可知，金银花浸膏粉的粒径大于乳糖原料、乳糖A1、乳糖A2、乳糖A3、乳糖A4；乳糖原料随着超微粉碎时间的延长，粒径呈逐渐降低趋势，当超微粉碎时间到3-4 min 时，D0.1与D0.5有所增大，但D0.9却在减小，说明乳糖经超微粉碎后整体粒径在减小，但由于微粉后表面积增大出现了团聚现象。从表1 中吸湿性的结果可知，金银花浸膏粉在测定条件下的吸湿性极强，而乳糖原料和乳糖A1、乳糖A2、乳糖A3、乳糖A4 在测定条件下吸湿性未出现显著性变化，说明乳糖微粉化后为对吸湿性造成影响。为此，本文将引用乳糖微粉技术来解决金银花浸膏粉吸湿严重的实际生产问题[7]。

表1 原、辅料的粒径及吸湿率的测定

图1 金银花浸膏粉、物理混合物及各改性物的吸湿曲线

2.3 研磨改性工艺对金银花浸膏粉吸湿速率的影响

2.3.1 乳糖类型的考察

按1∶1[8]分别称取金银花浸膏粉与不同粒径的乳糖，按同一研磨方向研磨3 min；肉眼观察金银花浸膏粉与乳糖的研磨改性物颜色均一，即得改性物。

采用过筛混合[8]将金银花浸膏粉∶乳糖（1∶1）置于药典筛中，反复过筛至颜色均一为止。参照2.1 项下方法测定吸湿率，结果见图1。在测定条件下金银花浸膏粉的吸湿性极强，与乳糖过筛混合后吸湿性有所降低；在测定条件下，金银花浸膏粉与乳糖A1、A2、A3、A4 研磨改性后，各改性物组与金银花浸膏粉相比吸湿率均明显降低。根据图1 吸湿曲线结果可知，金银花浸膏粉与乳糖A2 研磨改性后的吸湿率最低，故选择乳糖A2为改性剂。

2.3.2 金银花浸膏粉与乳糖比例的考察[8]

分别将金银花浸膏粉和乳糖A2 按此比例（4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4）混合，将乳糖置于研钵底部，再加入对应量的金银花浸膏粉，沿同一方向研磨约3 min，得5 种金银花浸膏研磨改性物。参照2.1 项下方法测定吸湿率，结果见图2。当金银花浸膏粉与乳糖A2 比例达到1∶4 时，吸湿率最小；在制剂成型工艺研究中，若辅料量加入过大，若采用干法制粒则造成干粉太多，需反复制粒，收率较差；若采用湿法制粒则粘性较低，难以成型；故综合考虑后续制剂的成型工艺及成本因素，故将金银花浸膏粉与乳糖的混合比例确定为1∶1。

图2 不同研磨比例组的吸湿曲线

2.3.3 研磨时间的考察[8]

取适量乳糖A2 加入等量的金银花浸膏粉，分别沿同一方向研磨约1，3，5，7 min，分别得到金银花浸膏粉不同的改性物，按2.1 项下方法测定吸湿率。结果表明金银花浸膏粉不同改性物的吸湿率无明显差别，说明研磨时间对吸湿性无显著性的影响。当研磨时间为1 min 时，色泽不均匀；当研磨时间≥3 min 时，肉眼观察可得色泽均匀的改性物，故确定研磨时间为3 min。

2.4 中试生产工艺验证

根据上述单因素考察结果，确定金银花浸膏粉研磨改性物的最佳工艺为金银花浸膏粉与乳糖A2 按1∶1研磨改性，研磨时间为3 min。

分别取3 批同等重量的金银花投入100 L 提取罐中，加入一定量50%的乙醇，提取2次，合并提取液；将提取液置于50 L 旋转蒸发仪中减压浓缩，得一定密度的浓缩液；将浓缩液置于板式减压干燥箱中干燥；待干燥完全后，将干膏粉进行粉碎，即得3批金银花浸膏粉（编号为B1、B2、B3），备用；

分别取B1、B2、B3 浸膏粉各1 kg，并分别与乳糖A2 按1∶1 研磨，将乳糖平铺于研钵底部，加入金银花浸膏粉，研磨时间为3 min，分别编号为BI、BII、BIII,备用。

分别对比3 批金银花浸膏粉研磨改性物与3 批金银花浸膏粉的吸湿率，按照数学模型拟合得吸湿方程，相对系数R2、吸湿速率方程、吸湿加速度、吸湿初速度，结果见表4、5、6及图3。

表4 B1批金银花浸膏粉与研磨改性物的吸湿方程

表5 B2批金银花浸膏粉与研磨改性物的吸湿方程

表6 B3批金银花浸膏粉与研磨改性物的吸湿方程

根据表4、5、6 的结果可知，BI 的吸湿加速度绝对值低于B1，BI 的吸湿初速度绝对值明显低于B1；BII的吸湿加速度绝对值低于B2，BII 的吸湿初速度绝对值明显低于B2；BIII的吸湿加速度绝对值低于B3，BIII的吸湿初速度绝对值明显低于B3。结合图3 吸湿率的结果可知，金银花研磨改性物的吸湿率明显低于金银花浸膏粉，且3批的试验结果及吸湿率趋势一致，说明工艺稳定可行。

2.4.1 临界相对湿度的测定

将3 批金银花浸膏粉及3 批金银花浸膏粉研磨改性物分别置于25 改，湿度分别为33%，43.2%，57.7%，75.3%，84.3%，93.6%的环境中，放置7 d后取出，照2.1项下方法测定吸湿率，结果见图4。

图3 3批金银花浸膏及3批研磨改性物的吸湿曲线

图4 3批金银花浸膏粉及3批研磨改性物的临界相对湿度

根据图4 结果可知，3 批金银花浸膏粉B1、B2、B3的临界相对湿度约为62%，3 批金银花浸膏粉研磨改性物BI、BII、BIII 的临界相对湿度约为74%，故研磨改性可明显改善金银花浸膏粉的临界相对湿度。

2.4.2 粒径分布考察

应用Winner2308 激光粒度分析仪对B1、BI、B2、BII、B3、BIII及乳糖A2进行粒径测定，结果见表7。

D0.5称为“中位粒径”或者“中心粒径”，通常用它来表示该颗粒群的颗粒大小。根据表7 中D0.5的值结果可知，B1粒径明显大于BI，B2粒径明显大于BII，B3粒径明显大于BIII,说明研磨改性可使金银花浸膏粉中的颗粒变小；而从表7 中粒径分布结果可知，B1 值稍大于BI 值，B2 值稍大于BII，B3 值稍大于BIII 值,但无显著性差异，故金银花浸膏粉和金银花浸膏粉研磨改性物的粒径分布一致，说明研磨改性对其粒径分布无显著性影响。

表7 3批金银花浸膏粉及研磨改性物粒径和粒径分布

3 讨论

吸湿性是影响中药制剂及中间体（如浸膏、颗粒）成型工艺、制剂产品质量稳定性的重要物理特征之一[10]，且降低中药浸膏粉吸湿性是保证后续制剂质量稳定的必要措施。中药浸膏粉易吸潮、结块，分析原因可能是其化学结构中存在某些极性基团，容易与水分子化学结构中羟基结合造成的，影响了后续制剂的稳定性。由于中药浸膏粉化学成分复杂，多包含有树胶、鞣质、糖类等成分，且引起吸湿的成分难以确定[11]。为此，我们能通过物理、化学或机械的方法和工艺[12]，有目的的对中药浸膏粉的粒子表面进行适当的处理和修饰，有效改善粒子表面的物理或化学性质[13]，降低中药浸膏粉的引湿性，达到有效的防潮效果。

金银花浸膏粉经50%乙醇提取后，其含有糖分、有机酸化合物、黄酮类化合物等成分。其经过与超微粉碎的乳糖研磨改性后，吸湿加速度、吸湿初速度的绝对值明显低于金银花浸膏粉；且金银花浸膏粉的临界相对湿度约为62%，而金银花浸膏粉与超微粉碎的乳糖研磨改性后，其临界相对湿度约为74%，说明经乳糖研磨后，改变了金银花浸膏粉表面的物理或化学性质，故临界相对湿度得到提高，吸湿性得到降低。金银花浸膏粉吸潮可能是其中的某些化学成分中的极性基团与水分子的羟基结合，形成了液体桥。而乳糖经微粉后，粒径变小，与金银花浸膏粉一块研磨会覆盖在其表面，阻断了液体桥的形成，从而降低了吸湿性[8]。

在研磨过程中存在的机械力，以及研磨的强度、研磨的时间均与乳糖的粒径存在复杂的关系。故随着乳糖超微粉碎时间的延长，乳糖A2、A3、A4 的吸湿性逐渐升高，分析原因可能是乳糖粒径越小，则粒子的表面积增大，两粒子之间的接触面积则增大，故越易聚合形成较大乳糖粒子。当包覆金银花浸膏粉时，表面仍有较多孔隙，则与环境接触的表面积相应增大，故吸湿性增强[8]。根据实验结果可知研磨改性后的金银花浸膏粉仍存在一定的吸湿性，由此可通过后续的成型工艺研究，适当降低粉末中粒子的表面积，有效改善制剂的吸湿性。

本文通过应用超微粉碎后的乳糖，与金银花浸膏粉研磨改性后，能适当降低了金银花浸膏粉的吸湿性，从而解决金银花浸膏粉在生产实际中的吸潮问题，并为中药浸膏粉的在生产制备过程中出现的吸潮问题提供了新的研究思路与方法[7]。