李雪兰 陈少妤 曾敬全 程平瑞 江伟航 阮绪广

【摘要】 目的：探讨帕瑞昔布纳和氟比洛芬酯对老年患者术后早期认知功能障碍的影响。方法：择期骨科行髋关节置换手术患者60例，ASA Ⅰ或Ⅱ级，年龄>60岁，体重指数在20～22 kg/m2。按信封法随机分为对照组20例，术前、术毕静注生理盐水2 mL;帕瑞昔布钠组20例，术前静注帕瑞昔布钠40 mg，12 h后静注帕瑞昔布钠40 mg;氟比洛芬脂组20例，术前、术毕静注氟比洛芬脂50 mg。术中使用闭环靶控输注丙泊酚和瑞芬太尼全凭静脉麻醉。观察三组患者手术和麻醉时间、丙泊酚和瑞芬太尼用量，术毕拔管时间和意识恢复时间，口述疼痛评分，拔管期镇静和躁动评分，术后PCA按压次数和PCA用量。检测术前（T0）、术毕（T1）、术后1 d（T2）、术后3 d（T3）和术后7 d（T4）的血清S100β和tau蛋白浓度。于术前1 d、术后7 d对患者进行MMSE评分，比较阳性率。结果：三组患者手术和麻醉时间，丙泊酚和瑞芬太尼用量，拔管时间和意识恢复时间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组口述疼痛评分、镇静评分和躁动评分均高于其余两组（P<0.05）。对照组PCA按压次数和PCA用量比帕瑞昔布钠组、氟比洛芬脂组多（P<0.05）。S100β和tau蛋白在T1、T2、T3和T4时间点，三组间比较差异均有統计学意义（P<0.05），表现为对照组>氟比洛芬脂组>帕瑞昔布钠组（P<0.05）。POCD阳性率对照组均高于其余两组（P<0.05），帕瑞昔布钠组和氟比洛芬脂组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：帕瑞昔布纳或氟比洛芬脂可降低术后血浆S100β和tau蛋白浓度，对老年患者术后早期认知功能障碍有一定的改善作用。

【关键词】 帕瑞昔布钠 氟比洛芬酯 术后认知功能障碍 S100β蛋白 tau蛋白

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Parecoxib and Flurbiprofen Axetil on postoperative cognitive dysfunction in elderly patients. Method： Sixty ASA Ⅰ or Ⅱ patients， aged over 60 years， with body mass index of 20-22 kg/m2 were selected for hip replacement surgery in orthopaedics department.According to the envelope method， they were randomly divided into control group of 20 cases， 2 mL of normal saline was injected before and after operation.In Parecoxib Sodium group of 20 cases， Parecoxib Sodium 40 mg was injected intravenously before operation， and Parecoxib Sodium 40 mg was injected intravenously 12 hours later.Flurbiprofen Axetil group of 20 cases were injected with Flurbiprofen Axetil 50 mg preoperatively and postoperatively. Closed-loop target-controlled infusion of Propofol and Remifentanil was used for total intravenous anesthesia during the operation. The operation and anesthesia time， Propofol and Remifentanil dosage， extubation time and consciousness recovery time after operation， oral pain score， sedation and agitation score during extubation period， PCA pressing times and PCA dosage after operation were observed in the three groups of patients. Serum S100β and tau protein concentrations were measured before surgery （T0）， after surgery （T1）， postoperative 1 day （T2）， postoperative 3 days （T3）， and postoperative 7 days （T4）. The patients were MMSE scored 1 day before surgery and 7 days after surgery， and the positive rate was compared. Result： There was no significant difference in operation and anesthesia time， Propofol and Remifentanil dosage， extubation time and consciousness recovery time between the three groups （P>0.05）. The oral pain score， sedation score and agitation score of the control group were higher than those of the other two groups （P<0.05）. The number of PCA compressions and PCA dosage in the control group were higher than those in the Parecoxib Sodium group and Flurbiprofen Axetil group （P<0.05）. S100βand tau protein were different among the three groups at time points T1， T2， T3 and T4， which showed as control group > Flurbiprofen Axetil group > Parecoxib Sodium group （P<0.05）. The positive rate of POCD in the control group was higher than that in the other two groups （P<0.05）， while there was no difference between the Flurbiprofen Axetil group and Parecoxib Sodium group （P>0.05）. Conclusion： Parecoxib Sodium or Flurbiprofen Axetil can reduce the concentration of S100βand tau protein in postoperative plasma， and has a certain improvement effect on the early postoperative cognitive dysfunction of elderly patients.

[Key words] Parecoxib Sodium Flurbiprofen axetil Postoperative cognitive dysfunction S100βproteintau protein

First-authors address： Panyu District Central Hospital， Guangzhou 511400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.004

随着社会的老龄化和医疗技术的发展，越来越多的老年患者接受手术治疗，而脆弱大脑经受手术麻醉的应激反应后，容易出现术后认知功能障碍（POCD）并发症[1]。POCD是指手术麻醉后患者出现持续存在的记忆力、抽象思维和定向力障碍，同时伴有社会活动能力变化的一种疾病。它可影响患者术后恢复的质量，延长住院时间和增加住院费用，甚至增加术后死亡率。如何降低老年人POCD的发生率是目前比较迫切的课题。神经炎症反应已被证实与此病发生有关[2]，手术创伤和麻醉均可在术后模型中引发全身和神经炎症，动物研究表明，大鼠POCD的发生与海马区胶质细胞活化和促炎细胞因子的表达有关[3]，异氟醚上调了小鼠的促炎细胞因子，巨噬细胞透过血脑屏障，在手术后触发神经胶质激活并上调海马区的炎症细胞因子，对认知功能造成损伤[4]。非甾体类消炎药是临床常用的围术期具有解热、镇痛及抗炎作用的药物。它是通过抑制环氧化酶途径减少前列腺素和特定炎症因子产生起抗炎作用[5]。帕瑞昔布纳和氟比洛芬酯均有报道可用于防治老年患者术后认知功能障碍[6-7]，而通过观察外周血清S100β和tau蛋白水平评价两者防治POCD作用的报道较少，遂开展本研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月-2018年12月在番禺区中心医院择期骨科气管插管全麻下行髋关节置换手术患者60例，纳入标准：ASA Ⅰ或Ⅱ级，年龄>60岁，体重指数20～22 kg/m2。按信封法随机分为对照组、帕瑞昔布钠组和氟比洛芬脂组，每组20例。排除标准：有神经系统和精神性疾病患者;有消化道溃疡、血液疾病及对非甾体抗炎药过敏者;长期服用镇静药或抗抑郁药患者;术前无法沟通，测试不依从，不能完成配合术后随访者。本研究经过医院伦理委员会审查，所有患者术前签订麻醉同意书。

1.2 麻醉方法 患者入手术室后，连接心电监护仪和脑电监测（Nacortrend），在B超引导下行颈内静脉置管，面罩吸氧，使用闭环靶控输注丙泊酚（生产厂家：费森尤斯公司，国药准字J20070010，规格：50 mL︰0.1 g）和瑞芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限公司，国药准字H20030197，规格：1 mg）麻醉诱导，起始浓度2.5 μg/mL和3.0 ng/mL，待患者入睡，脑电指数显示50以下时静脉给予阿曲库铵0.6 mg/kg（生产厂家：上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20061298，规格：25 mg），辅助通气3 min后进行气管插管，插管成功后连接呼吸机通气，根据患者情况调整呼吸参数。麻醉维持使用闭环靶控输注丙泊酚和瑞芬太尼，根据肌松药消退时间给予阿曲库铵0.2 mg/kg。术毕患者清醒恢复自主呼吸后拔除气管导管，送恢复室。术中血压、心率升高或下降至入室测定基础值20%者，使用血管活性药恢复血压、心率至正常范围。术毕均留置静脉镇痛泵，镇痛配方：舒芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限公司，国药准字H20054171，规格：1 mL︰50 ?g）150 μg+格拉司琼（生产厂家：国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20041206，规格：3 mg）6 mg+NS共150 mL。背景剂量3 mL/h，PCA 2.5 mL/15min。

1.3 试验分组 对照组术前静注生理盐水2 mL，术毕静注生理盐水2 mL。帕瑞昔布钠组：术前静注帕瑞昔布钠40 mg（生产厂家：辉瑞制药有限公司，国药准字H20171071，规格：40 mg），12 h后静注帕瑞昔布钠40 mg。氟比洛芬脂组：术前静注氟比洛芬脂50 mg（生产厂家：北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20041508，规格：5 mL︰50 mg），术毕静注氟比洛芬脂50 mg。

1.4 POCD诊断 POCD诊断目前最常用是简易精神智能状态表（Mini-Mental State Examination），简称MMSE评分，通过询问患者一系列问题，包括对时间的判断力、对地点的定向力、注意力、计算能力、短期回顾、语言及组织的能力等 11 个问题，可定量反映受试者的总体认知功能，其一般认为敏感性可达 87% ，特异性82%。按MMSE量表要求，于术前1 d、术后7 d对所有患者进行MMSE评分，術后低于术前2分认为发生了POCD，并比较POCD发生率。

1.5 观察指标 （1）记录手术和麻醉时间、丙泊酚和瑞芬太尼用量，以及各组患者拔管时间（术毕至拔除气管导管的时间），意识恢复时间（术毕至能准确回答自己姓名的时间），口述疼痛评分，拔管期镇静评分和躁动评分。（2）记录PCA按压次数和PCA用量。（3）通过深静脉置管抽取血液，用ELISA方法检测术前（T0）、术毕（T1）、术后1d（T2）、术后3 d（T3）和术后7 d（T4）的血清S100β和tau蛋白。（4）对患者于术前1 d、术后7 d 进行MMSE评分。

1.6 统计学处理 使用SPSS 22.0统计学软件进行处理，计量资料采用（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，事后两两比较采用LSD检验，组内前后比较采用配对t检验，计数资料采用率（%）表示，组间比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基线资料比较 三组患者基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 三组间术后情况比较 三组间口述疼痛评分、镇静评分和躁动评分比较，差异均有统计学意义，且对照组比其余两组评分高（P<0.05），而帕瑞昔布纳组和氟比洛芬酯组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。三组间PCA按压次数和PCA用量比较，对照组比帕瑞昔布纳组、氟比洛芬酯组多（P<0.05），而帕瑞昔布纳组和氟比洛芬酯组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 三组间手术前后S100β变化情况比较 在T0时间点三组比较差异均无统计学意义（P>0.05）;T1、T2、T3和T4时间点，三组间比较有差异，表现为对照组>氟比洛芬酯组>帕瑞昔布纳组（P<0.05）。见表3。

2.4 三组间手术前后tau变化情况比较 在T0时间点三组比较差异均无统计学意义（P>0.05）;T1、T2、T3和T4时间点，三组间比较有差异，表现为对照组>氟组>帕组（P<0.05）。见表4。

2.5 三组MMSE情况及POCD发生情况比较 对照组阳性率高于其余两组（P<0.05），帕瑞昔布纳组和氟比洛芬酯组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

POCD是一种以记忆力、注意力、语言理解力、学习能力等多个认知领域受损为特征的临床症状，年龄已被证实是POCD发生的高危因素[8]，由于身体机能的退化，老年人对手术应激反应异常敏感，容易发生术后认知功能障碍，调查显示骨科老年患者术后认知功能障碍的发生率从16%到45%不等，甚至最高可达72%[1]。大量研究证实POCD的发生与神经炎症机制密切相关，单独的外周手术或麻醉均可诱发神经炎症，氧化应激，tau蛋白异常和脑内突触损伤并且脑的病理变化受外周炎症因子和免疫细胞的调节[8]。手术创伤引发外周炎症反应，产生的大量炎症细胞因子使血脑屏障的通透性发生改变，外周白细胞向脑部转移，引发中枢神经系统炎症;而手术应激也激发了脑内的星形胶质细胞释放大量IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、S100β细胞因子，促进了POCD的发生[9]。动物研究表明，七氟醚和异氟醚可通过激活半胱天冬酶和Aβ蛋白引起神经细胞凋亡[10]。另一种静脉麻醉药异丙酚也会增加小鼠海马中的tau磷酸化，对认知造成影响[11]。Zhang等[12]研究表明在异氟醚或异丙酚麻醉下老年大鼠行颈动脉内膜切除术，均能诱导相似程度的神经炎症导致的学习和记忆损伤。因此，改善围手术期神经炎症的新疗法仍然是预防POCD的迫切方法。非甾体类消炎药（NSAIDS）是一类非类固醇激素类的能够消除疼痛、肿胀及炎症的药物，通过抑制环氧化酶的活性，而抑制花生四烯酸转化成前列环素（PGI1）、前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中的产生的IL-6和TNF-α，减少组织损伤，起到抗炎和镇痛作用。环加氧酶2（COX-2）负责催化花生四烯酸转化为促炎前列腺素，并可增加血脑屏障的通透性[13]。由于这些原因，COX-2被认为是神经炎症的重要介质和POCD治疗的潜在靶标。NSAID有两类代表药物：帕瑞昔布纳和氟比洛芬酯，已有研究证明：术前或术后应用非甾体类消炎药能够有效提供辅助镇痛，减少镇痛药物的用量，同时能够降低术中或术后炎性因子的释放，降低炎性免疫反应，改善老年人的认知功能。一项对134例老年患者进行全膝关节置换手术中[14]，与安慰剂相比帕瑞昔布纳在术后1周降低了促炎标志物和POCD发病率。本研究三组患者POCD阳性率显示，对照组明显高于帕瑞昔布纳组和氟比洛芬酯组，说明了使用帕瑞昔布纳和氟比洛芬酯能减少老年人术POCD的发生，并且后两者对降低POCD发生率比较无差别。

研究表明海马是大脑中负责学习和记忆的区域[15]，S100β蛋白存在于海马中，具有广泛的生物学活性，但高浓度的S100β蛋白却有神经毒性作用，参与神经退化机制[16]。当中枢炎症发生后，异常升高的S100β蛋白对海马神经元造成损伤而影响认知功能[17]。S100β蛋白在血浆和脑脊液中的浓度变化可以反映中枢神经系统损害的程度，并已成为判断和评估颅脑损伤预后的特异性指标[18]。tau蛋白是一种重要的微管相关蛋白，其异常磷酸化和聚集是认知功能障碍的病理标志[19]。磷酸化后，tau蛋白与微管分离，微管聚集、寡聚，产生神经毒性或抑制突触功能，导致突触和神经元功能障碍。IL-6等炎性细胞因子可诱导tau蛋白磷酸化，使神经元退行性变。tua蛋白磷酸化程度越高，认知功能力越差[20]。有研究证实脑损伤患者血清中tua蛋白升高与严重程度相关[21]。本试验显示，对照组的S100β和tau蛋白在术后的四个时间点均较其余两组高，说明使用了NSAIDS能降低患者术后早期血清S100β和tau蛋白濃度，减少对大脑的影响。结合上文POCD发生率的比较，帕瑞昔布纳或氟比洛芬酯可能通过改善炎症反应，减少S100β和tau蛋白生成，改善认知功能。一项荟萃分析表明，帕瑞昔布纳可在术后七天内有效治疗早期POCD，术后2 d内可降低IL-6和S100β浓度[6]。宋杰等[22]报道帕瑞昔布钠可降低老年腹腔镜胆囊切除患者POCD的发生，其机制可能与抑制炎症反应有关。贺纯静等[23]学者对240例老年全髋置换手术患者使用氟比洛芬酯术后镇痛发现，氟比洛芬酯可降低术后血浆S100β蛋白浓度，降低POCD的发生率。蔡爱球等[24]临床研究发现腰硬联合麻醉可以通过控制Aβ和tau 蛋白浓度，有效减少患者术后早期认知功能障碍的发生率。但氟比洛芬酯组两种炎症因子浓度较帕瑞昔布纳组高，考虑与研究方法中用药时机不同有关，氟比洛芬酯组患者是术前和术毕用药，氟比洛芬酯持续作用时间较短;而帕瑞昔布纳组是术前以及12 h后用药，帕瑞昔布纳的持续作用时间较长。两种药物各有优缺点，氟比洛芬脂有出血和消化系统损伤的风险;帕瑞昔布钠有血栓形成的风险，预防老年人发生POCD可根据适应证合理选用这两种药物。

本實验数据发现，帕瑞昔布纳和氟比洛芬酯均能降低全麻老年髋关节置换患者的术后口述疼痛评分、镇静评分、躁动评分，以及PCA按压次数和PCA用量，可能与两种药物预防性镇痛有关。术后疼痛也是老年患者早期POCD发生的相关危险因素之一[25]，改善疼痛有利于老年人术后快速康复，减少并发症发生。

本研究不足之处，只对患者进行了术后7 d内的血液学和神经心理学调查，所以结果只能说明术后早期的POCD发生情况，对7 d后发生老年患者术后认知功能障碍的S100β和tau蛋白浓度变化仍需后续的研究。

综上所述，帕瑞昔布纳或氟比洛芬酯可降低术后血浆S100β和tau蛋白浓度，对老年患者术后早期认知功能障碍有一定的改善作用，其机制可能与减轻炎症反应有关。

参考文献

[1] Dariusz T.Biomarkers of Brain Damage and Postoperative Cognitive Disorders in Orthopedic Patients：An Update[J].Biomed Research International，2015，2015：1-16.

[2] Safavynia S A，Goldstein P A.The Role of Neuroinflammation in Postoperative Cognitive Dysfunction：Moving From Hypothesis to Treatment[J].Front Psychiatry，2019，9：1-21.

[3] Lu Y Xu X，Dong R，et al.MicroRNA-181b-5p attenuates early postoperative cognitive dysfunction by suppressing hippocampal neuroinflammation in mice[J].Cytokine，2019，120：41-53.

[4] Wang Z，Meng S，Cao L，et al.Critical role of NLRP3-caspase-1 pathway in age-dependent isoflurane-induced microglial inflammatory response and cognitive impairment[J].Journal of Neuroinflammation，2018，15（1）：109-121.

[5] Perveen T，Emad S，Haider S，et al.Role of Cyclooxygenase Inhibitors in Diminution of Dissimilar Stress-induced Depressive Behavior and Memory Impairment in Rats[J].Neuroscience，2018，370：121-129.

[6] Huang S，Hu H，Cai Y H，et al.Effect of parecoxib in the treatment of postoperative cognitive dysfunction： A systematic review and meta-analysis[J].Medicine，2019，98（1）：1-8.

[7] Ma X D，Li B P，Wang D L，et al.Postoperative benefits of dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil after thyroid surgery[J].Exp Ther Med，2017，14（3）：2148-2152.

[8] Cao M，Fang J，Wang X，et al.Activation of AMP-activated protein kinase （AMPK） aggravated postoperative cognitive dysfunction and pathogenesis in aged rats[J].Brain Research，2018，1684：21-29.

[9] Liu X，Yu Y，Zhu S.Inflammatory markers in postoperative delirium （POD） and cognitive dysfunction （POCD）：A meta-analysis of observational studies[J].PLoS One，2018，13（4）： e0195659.

[10] Perucho J，Rubio I，Casarejos M J，et al.Anesthesia with isoflurane increases amyloid pathology in mice models of Alzheimers disease[J].Journal of Alzheimers Disease，2010，19（4）：1245-1257.

[11] Huang C，Ng T W，Ho Y S，et al.Effect of Continuous Propofol Infusion in Rat on Tau Phosphorylation with or without Temperature Control[J].Journal of Alzheimers Disease， 2016，51（1）：213-226.

[12] Zhang J，Tan H，Jiang W，et al.The Choice of General Anesthetics May Not Affect Neuroinflammation and Impairment of Learning and Memory After Surgery in Elderly Rats[J].Journal of Neuroimmune Pharmacology，2015，10（1）：179-189.

[13] Mesev E V，Miller D S，Cannon R E.Ceramide 1-Phosphate Increases P-Glycoprotein Transport Activity at the Blood-Brain Barrier via Prostaglandin E2 Signaling[J].Molecular Pharmacology，2017，91（4）：373-382.

[14] Zhu Y Z，Yao R，Zhang Z，et al.Parecoxib prevents early postoperative cognitive dysfunction in elderly patients undergoing total knee arthroplasty[J].Medicine，2016，95（28）：1-5.

[15] Zhao Y，Huang L，Xu H，et al.Neuroinflammation Induced by Surgery Does Not Impair the Reference Memory of Young Adult Mice[J].Mediators of Inflammation，2016，2016： 3271579.

[16] Lahner D，Fritsch G.Pathophysiology of intracranial injuries.Unfallchirurg， 2017，120（9）：728-733.

[17] Zhu Y，Yao R，Li Y，et al.Protective Effect of Celecoxib on Early Postoperative Cognitive Dysfunction in Geriatric Patients[J].Frontiers in Neurology，2018，9：633.

[18] ?atli G，An?k A，Acar S，et al.Brain Injury Markers： S100 calcium-binding protein B， Neuron-Specific Enolase and Glial Fibrillary Acidic Protein in Children with Diabetic Ketoacidosis[J].Pediatr Diabetes，2018，19（5）：1000-1006.

[19] Huang C，Irwin M G，Wong G T C，et al.Evidence of the impact of systemic inflammation on neuroinflammation from a non-bacterial endotoxin animal model.Journal of Neuroinflammation，2018，15（147）：1-16.

[20]萬章，王春梅.tau蛋白过度磷酸化在阿尔茨海默病发病机制中的作用[J].医学研究生学报，2010，23（5）：539-542.

[21] Kawata K，Liu C Y，Merkel S F，et al. Blood biomarkers for brain injury： What are we measuring？[J].Neuroscience & Biobehavioral Reviews，2016，68：460-473.

[22]宋杰，姜秀丽，杜伯祥，等.帕瑞昔布钠对老年腹腔镜手术患者炎性因子及认知功能障碍的影响[J].国际麻醉学与复苏杂志，2015，36（6）：493-501.

[23]贺纯静，聂浩雄，郭春芮，等.氟比洛芬酯术后镇痛对老年髋关节置换术患者术后认知功能的影响[J].临床麻醉学杂志，2013，29（1）：13-15.

[24]蔡爱球，李锐，刘甦.腰硬联合麻醉对腹腔镜阑尾切除术后高龄患者认知功能障碍的影响[J].中国老年学杂志，2015，35（2）：327-328.

[25] Koyama T，Kawano T，Iwata H，et al.Acute postoperative pain exacerbates neuroinflammation and related delirium-like cognitive dysfunction in rats[J].Journal of Anesthesia，2019，33（3）：482-486.

（收稿日期：2019-05-14） （本文编辑：周亚杰）