杨振 段俊国,2 蹇文渊,2 路雪婧,2

视网膜血管弯曲度指的是血管弯曲或扭曲的程度。当血管变得超出正常状态时,这可能是多种疾病的表现。目前已经有多种参数和公式可用于计算视网膜血管弯曲度[1],澳大利亚、欧洲、新加坡等也开展了关于视网膜弯曲度测定探索和研究。目前视网膜弯曲度研究主要包括眼病及全身疾病,现就研究进展作一介绍:

1 视网膜弯曲度与眼病

1.1 青光眼

青光眼是指眼压升高,导致视野缺损及视神经损伤,使患者的视力逐渐下降的眼病[2]。Cheung[3]等通过使用半自动计算机辅助程序(新加坡血管评估[SIVA],1.0版)定量测量数字照片中的视网膜血管弯曲度,主要观察青光眼亚型原发性开角型青光眼(POAG)和高眼压症(OHT)之间的关联。研究结果表明与无青光眼的患者相比,青光眼患者的视网膜小动脉和小静脉弯曲度测量值在较大垂直杯盘比下较小,在校正了年龄,性别,体重指数,糖尿病,高血压,吸烟,眼轴长度和眼压后,视网膜小动脉弯曲度下降,视网膜小静脉弯曲减少(较直的血管),视网膜血管弯曲度与青光眼性视神经病变相关,与血管危险因素和眼压无关。该研究还发现,较直的视网膜小动脉和小静脉均与青光眼的增加几率相关,视网膜小动脉和小静脉曲张减少(较直的血管)和较小的小静脉分支角的眼睛更容易患青光眼。

此外,Cheung[4]等人为了描述视网膜血管弯曲与定量测量的神经视网膜边缘的关系,对居住在新加坡的40至80岁的马来人进行了基于人群的横断面研究。结果显示在小动脉和小静脉弯曲度降低与边缘到视盘面积比率下降有关。视网膜血管弯曲度减少(直径较小的血管)与较薄的神经视网膜环的视盘相关。与小动脉相比,视网膜小静脉弯曲表现出与边缘到视盘面积比率的更强关联。神经视网膜边缘的颞下区域与视网膜血管弯曲度最相关。这些发现可能提供了对早期青光眼视神经病变所见的几何视网膜血管变化的更多见解。

1.2 早产儿视网膜病变

早产儿视网膜病变(ROP)是一类发生于早产儿、低体质量儿的视网膜血管异常增生性眼病,是导致儿童盲的的重要原因之一,占儿童盲的6% ～ 18%[5],世界卫生组织“视觉2020 行动”已将其列为高收入国家儿童防盲治盲的主要目标之一[6]。早产儿视网膜病变相关的一种常见疾病是其附加病变(plus),其特征是眼底后极附近的血管扩张和弯曲。附加病变的出现意味着早产儿视网膜病变病情严重、发展迅速,早期筛查、早期发现附加病变对于早产儿视网膜病变治疗具有重要意义。在早产儿视网膜病变专家中对于附加病变诊断的准确性是不完善的,目前基于计算机的系统对早产儿视网膜血管弯曲度进行定量测量,已经达到了一种标准化分析形式[7-15],研究表明基于计算机图像系统对于早期筛查发现诊断早产儿视网膜病变附加病变具有与人类专家相当或更好的准确性。

1.3 高度近视

高度近视又名变性近视、病理性近视以及恶性近视,高度近视眼一般指近视屈光度≥6.0D,眼底视功能退行性变化及视功能障碍的屈光不正。由于它无论在病因、发病机制、临床表现及治疗预后等方面均不同于其他屈光不正,已被多数学者视为一种独立的眼病。刘玉燕[16]等人收集高度近视32人52眼、正常20人26眼眼底图像,应用自编制软件分别测量四个象限动静脉曲折度情况,分析高度近视患者与正常人眼底后极部视网膜动脉、静脉弯曲度的差异,探讨高度近视眼底血管弯曲度的变化,结果显示高度近视眼视盘直接走向黄斑血管、动脉弯曲度较正常眼减小,差别具有统计学意义;高度近视静脉弯曲度与正常眼比较差异无统计学意义。高度近视患者随着眼轴的增长,视网膜相应延展,视网膜血管受力后弯曲度发生变化。其中动脉的弯曲度降低最为明显,提示在高度近视视网膜血管中,动脉受到的拉力更大,也提示这种力量的反作用可能会对视网膜组织形成相应的牵拉作用。高度近视患者随着眼轴的增长,视网膜相应延展,视网膜血管受力后走向发生变化。视网膜动脉与视网膜静脉受力后发生的走向改变不同,可能因为动脉弹性受限更明显,静脉弯曲变形更明显。

1.4 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变是糖尿病导致的视网膜微血管损害引起的一系列典型病变,是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病[17]。视网膜血管弯曲度可较敏感地反映糖尿病视网膜病变相关血液动力学改变如血流紊乱、血管内皮功能障碍以及血管内皮生长因子生成增多等。Sasongko[18]等人研究结果显示在多变量分析中,糖尿病视网膜病变患者的视网膜小动脉和小静脉弯曲度增加,小动脉弯曲度增加与轻度非增殖性糖尿病性视网膜病变和中度非增殖性糖尿病性视网膜病变显著相关,提示视网膜血管弯曲度增加可能是糖尿病相关视网膜微血管以及其他器官微血管改变的早期指征。

2 视网膜弯曲度与全身疾病

2.1 糖尿病

Sasongko[19]等人的研究了在1型糖尿病年轻患者,研究结果发现视网膜小动脉弯曲与高糖化血红蛋白相关,甚至在出现视网膜病之前[20]。视网膜小静脉弯曲与早期糖尿病并发症无关,视网膜小动脉弯曲与1型糖尿病视网膜病变相关。同时还发现视网膜小动脉弯曲度较高的患者更容易患轻度视网膜病和早期肾功能不全,独立于传统的糖尿病并发症风险因素,如糖尿病病程,糖化血红蛋白,血压和胆固醇水平。Zhu[21]使用新颖的全自动定量方法从视网膜照片计算弯曲的加权平均值和标准偏差,研究中国住院患者视网膜血管弯曲与2型糖尿病和糖尿病视网膜病变危险因素的关系,结果表示中国住院2型糖尿病患者的视网膜血管弯曲度与年龄较大,病程较长和尿白蛋白/肌酐比值较高独立相关,无论是否存在糖尿病视网膜病变。这表明视网膜血管弯曲可能成为糖尿病微血管并发症的早期指标,精确定量测量视网膜血管弯曲度是糖尿病微血管并发症筛查和评估的有效生物标志物。

有研究表明更弯曲的视网膜血管与血流紊乱和血管内皮功能障碍有关[22-23],并且可能是血管内皮生长因子(VEGF)产生的标志[24-25],这与糖尿病微血管变化的早期病理有关[26]。也有证据表明在实验[27]和临床研究中[28]弯曲血管都与糖尿病视网膜病有关。虽然这些血管变化的潜在机制尚未完全阐明,但导致血管弯曲度增加的因素,如血流不畅[28-29],组织缺氧[25],血管内皮功能障碍[24,30],和血管内皮生长因子增加[24,25,31]都与糖尿病微血管并发症的发病机制有关[16,32,33]。因此血管弯曲度的增加可能是早期糖尿病微血管并发症风险或早期糖尿病患者的早期微血管改变之一。

定量测量视网膜弯曲度可能为糖尿病微血管并发症临床阶段早期视网膜微血管变化提供新的见解,并且利用数字计算机评估血管弯曲度技术可能为视网膜病变和肾病风险提供有用的临床信息。

2.2 心血管疾病

心血管危险因素对视网膜脉管系统影响可通过视网膜血管弯曲度的定量评估获得可靠信息。Cheung[34]等人通过计算机辅助的方法从眼底图像定量测量视网膜动脉和静脉血管弯曲度,探讨视网膜血管弯曲度与年龄、血压及其他心血管危险因素的关系。研究结果显示在调整口径和其他变量后,视网膜血管弯曲与血压独立相关;年龄较大,血压较高,饮酒,体质指数较高,糖尿病,超敏C反应蛋白水平较高,糖化血红蛋白水平较高与小动脉弯曲显著相关。相比之下,年龄较小,女性,高血压,超敏C反应蛋白水平较高,高密度胆固醇水平较低与较高的视网膜小静脉弯曲度值显著相关。在糖尿病患者和C-反应蛋白水平高的患者中男性视网膜动脉弯曲度与血压的关系明显弱于女性,而C-反应蛋白水平低的患者视网膜静脉弯曲度与血压的关系较弱。这些发现与Wong[35]等人和Wang[36]等人的研究结果类似:性别、糖尿病和C-反应蛋白可以改变血压与视网膜血管弯曲度之间的关联。Wolffsohn[37]和Daniels[38]等人临床研究也表明,血压升高与视网膜小动脉弯曲度增加相关。Hughes[39]调查了原发性高血压(EHT)和恶性期高血压(MHT)是否与视网膜循环相关联。研究结果表明与正常血压的受试者相比,恶性期高血压中的小静脉弯曲增加。Wolffsohn[37]等人研究发现对高血压最敏感的视网膜特征是增加的小动脉弯曲和局部口径变化的程度,高血压治疗对视网膜血管扭转的影响显著降低。视网膜脉管系统的详细检查可以更好地监测高血压药物治疗的效果,并检查是否可以实现高血压对血管系统造成的损害的任何逆转。尽管有这些发现,但视网膜血管变化与血压升高之间关联的潜在机制仍不清楚。据推测,视网膜血管弯曲度增加可能与血流增加和血管生成增加有关,因此视网膜血管弯曲度下降可能与内皮功能障碍和微脉管系统灌注或氧合作用受损有关[40-42]。因此,需要更多研究来进一步研究视网膜血管弯曲对血压升高的病理生理机制。

Witt[40]等人以社区人群为基础的研究中,定量评估视网膜微血管变化,探讨视网膜弯曲度与缺血性心脏病(IHD)和中风死亡之间的关系,研究结果显示缺血性心脏病死亡风险增加与和视网膜小动脉弯曲度下降相关。调整年龄,性别,心血管疾病史以及其他已知的心血管危险因素后,这些相关性仍然显著。小静脉弯曲与缺血性心脏病或中风的死亡无关。视网膜微血管异常可预测缺血性心脏病和中风的死亡。先前对接受冠状动脉造影的受试者进行的一项研究报道[43],通过眼底评估评估,重度冠脉疾病受试者弯曲度增加。

Tsui[44]等人研究患有紫绀先天性心脏病的成年人与视网膜特征之间的关系,结果表明视网膜血管弯曲度增加在患有紫绀型先天性心脏病的成人中普遍存在,可能是对低氧血症和红细胞增多作出的反应。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暂停

Mohsenin[45]等人通过采用ImageJ数字分析软件,探讨阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的视网膜血管的表现。定量每个血管从视盘边缘到视盘中心的5个视盘直径(5DD)圆和10个视盘直径(10DD)圆的交叉点的弯曲度。通过将弧长除以每个血管段的弦长来计算弯曲度。根据之前公布的方法,通过将弧长除以每个点处的弦长来计算弯曲度,研究结果表明与正常对照组相比,阻塞性睡眠呼吸暂停患者视网膜血管弯曲度增加。阻塞性睡眠呼吸暂停中的静脉在5DD和10DD时,总弯曲度增加。阻塞性睡眠呼吸暂停中的动脉弯曲度在10DD标记处显著增加。在5DD和10DD标记处,静脉弯曲增加。

阻塞性睡眠呼吸暂停中视网膜血管弯曲度增加的机制可能是多因素的。呼吸暂停导致显著的间歇性动脉血压升高,小静脉压增加和颅内压升高,这可能由于血管壁面剪切应力增加而导致弯曲[46]。此外,阻塞性睡眠呼吸暂停患者可能患有高碳酸血症,其已被证明与视网膜小动脉和毛细血管血流量增加有关[47]。视网膜血流的改变也可能与阻塞性睡眠呼吸暂停中的脑自动调节障碍有关,使眼科脉管系统在呼吸暂停期间动脉和静脉压力波动期间更易受血管壁面剪切应力的影响[48]。弯曲曲度增加可能导致湍流或血流停滞,从而使这些患者易患视网膜闭塞性疾病。还有证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停与高凝状态有关,这将解释脑卒中和视网膜静脉阻塞的风险增加[49]。

2.4 慢性贫血

Incorvaia[50]等人纳入36名连续的地中海贫血患者与36名正常人的对照组,采用回顾性研究方法,通过计算机辅助方法量化β-地中海贫血的贫血患者的四个主要的视网膜静脉血管弯曲度(RVT),探讨视网膜静脉血管弯曲度与慢性贫血之间关系,研究结果表明,与正常受试者相比,重型b-地中海贫血患者的视网膜静脉血管弯曲度增加。在这个选定的贫血人群中,与贫血持续时间密切相关的患者年龄是导致视网膜静脉血管弯曲度的唯一变量。患者的年龄与仅在地中海贫血患者中视网膜静脉血管弯曲度增加之间存在非常显著的相关性。

2.5 面肩肱型肌营养不良症

Longmuir[51]等人采用自动化方法评估彩色眼底照片的动脉和静脉弯曲指数。Spearman等级相关系数用于描述视网膜血管弯曲度与疾病严重程度之间的关系,探讨视网膜动脉静脉弯曲与面肩肱骨肌营养不良之间的关系,研究结果表明动脉弯曲度与面肩肱型肌营养不良症患者疾病严重程度之间存在相关性,动脉弯曲度可以作为这些面肩肱型肌营养不良症患者疾病严重程度的生物标志物。

3 其他

Cheung CY[52]等人通过使用使用新的半自动计算机辅助程序(新加坡血管评估[SIVA]3.0版),定量测量并从数字眼底图像中获得视网膜血管参数。研究多民族亚洲人(中国人、马来人、印度人)的视网膜血管几何参数可能存在的种族或民族差异。数码眼底摄影采用45°数码视网膜相机在瞳孔扩张后,每只眼的视网膜图像都得到两张,其中一幅以视盘为中心,另一幅以中央凹为中心。视网膜血管参数的测量区域被标准化并定义为从0.5～2.0的视盘直径与视盘边缘的距离。视网膜血管弯曲度被定义为沿血管路径的曲率平方的积分,由总路径长度归一化。一个较小的弯曲度值表示一个更直的血管。结果表明3个民族的视网膜弯曲度有显著差异。在控制年龄、性别、体重指数、收缩压、胆固醇和葡萄糖水平的多元线性回归模型中,视网膜血管弯曲度与胆固醇和血压水平呈正相关。中国人小动脉和静脉的弯曲度比马来人和印度人高。

4 小结

眼底的临床观察是识别和监测来自主要心血管,中枢神经和内分泌代谢系统疾病的许多病理学表现的重要工具[53]。大多数视网膜病例如来自高血压或糖尿病,如果能够在首次发作时对症状进行准确和客观的分析,则可早期诊断并有效治疗。利用数字计算机评估视网膜血管弯曲度技术可能为视网膜病变和全身病等带来了新的视角,但目前仍需要大量随机双盲前瞻性研究揭开与视网膜疾病与全身病的机制研究,获得更可靠的循证医学证据,服务眼科临床诊治与预后。