刘红佶 李翔 汪伟 张秀清 朱新萍 袁铭悦 李祥玉 李华宏 杨凤姣 王泰 田梦瑶

青光眼[1](glaucoma)是一类以RGCs及其轴突丢失为病理基础,特异性视神经损害和视野缺损为特征的视神经病变。是目前世界第一位不可逆性致盲眼病,其发病率和致盲率均在不断上升。全球范围内,40～80岁人群青光眼患病率为3.54%,2013年,全球40～80岁青光眼患者约6430万,预计2020将增加到7600万,而2040将增加到1亿1180万[2]。既往一直认为青光眼的损害局限在眼部及视神经。近年来,青光眼是全视路疾病,病变范围自视网膜延伸到外侧膝状体(lateral geniculate nucleus,LGN)再至初级视皮质(primary visual cortex,PVC)[3,4]这一观点已被普遍接受。青光眼因其起病隐匿,故多数患者被确诊青光眼时视野已严重缺损,且RGCs及视神经已发生严重不可逆的损害。再者,青光眼病因复杂,虽其治疗方法较多,但主要可归纳为降眼压及保护视神经两大类,且部分患者在眼压已降至靶眼压水平并及时应用视神经保护剂时,治疗效果仍欠佳。研究表明“中枢视觉通路”损害先于眼球局部损害,故通过对“中枢视觉通路”损害机制及相关诊断的不断探索,一方面,我们能更早发现、并及时治疗青光眼,另一方面,我们也许能寻找更有效的青光眼治疗手段。本文就青光眼“中枢视觉通路”损害的机制及相关诊断技术展开综述。

1 青光眼中枢视觉通路损害机制的探索

1.1 跨神经元变性

近年来,越来越多的研究发现中枢神经系统疾病的发病与青光眼发病密切相关。Kamantigue等[5]通过一项回顾性调查研究对38例帕金森病患者及49例阿尔茨海默病患者进行视野及眼底视盘等的检查,结果发现帕金森病患者与阿尔茨海默病患者存在青光眼性杯盘比(cup/disc,C/D)增大及明显的视神经损害,且其青光眼患病率(23.7%)较正常人(6.5%)明显增加。Bayer等[6]也同样发现,阿尔茨海默氏有24.5%患者存在C/D≥0.8或青光眼样视野缺损,明显高于正常对照组(6.5%)。

进一步研究发现,青光眼与帕金森、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化症等常见的中枢神经系统疾病具有相同的发病机制,即“跨突触或跨神经元变性”[7,8]。即一组神经元受损后,其病变不仅局限于受损神经元部位,在其通路的远端,另一组与之突触联系的神经元接受传入冲动也随之减少,进而活性降低,亦出现退行性改变。跨神经元变性分为顺行性及逆行性两种(顺行性:失去传入神经支配而引起神经细胞死亡;逆行性:由于丧失神经元支配的靶组织而使神经元发生逆向变性或死亡),即突触前及突触后两组神经元的损害是可相互影响,互为因果。对于青光眼,则表现为RGCs的受损可引起视觉传入冲动减少,从而导致视觉通路远端LGN、PVC神经元的废用性萎缩、变性[9]。Chen等[10]用MRI对已确诊为青光眼RGCs受损的患者分析,发现青光眼患者大脑多数区域灰质体积均较正常对照组组显著减小,如双侧舌回、距状回、中央后回、右侧楔叶、右侧枕下回、左侧中央旁小叶等。Borges等[11]发现青光眼组患者RGCs受损时,其PVC接受眼部任务刺激的信号较正常组明显减低。有学者[12,13]用DTI对POAG患者检测发现其PVC面积和体积均明显萎缩,灰质变薄,脑回变浅。其RGCs通路远端的损害不仅发生于与之相对应的PVC,Dekeyster等[14]在CD-1大鼠高眼压模型中发现,与视网膜投射相对应的对侧视皮质V1和V2区活动较对照组明显减弱。以上为跨突触或跨神经元变性的顺行性改变,而对于其逆行性改变,一项关于青光眼食蟹猕猴模型的实验研究发现,若跨突触变性发生在LGN和V1,则会相应地引起IOP升高和视神经损伤[15],Arthur等[16]报道了在猫科动物的视神经损伤模型中,直接注射脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)于PVC处,其RGCs存活率较于玻璃体注射BDNF显著增加。可见,这可能与青光眼性中枢视觉通路的损害造成顺向及逆向轴浆流转运受到阻碍,由此引起供应RGCs营养的各类神经营养因子减少,而导致RGCs凋亡。以上均表明青光眼中枢视觉通路损害与跨神经元变性双向机制密切相关。

1.2 血流灌注量、血流速度、血管调节及其反应性

中枢视觉系统的血液供应主要来自颈内动脉(ICA)的分支,即眼动脉(OA)、脉络膜前动脉、大脑前动脉(ACA)和大脑中动脉(MCA)。OA及其分支是眼眶组织的唯一血液供应来源,且OA还是视网膜、脉络膜、视神经乳头的主要血液供应来源。ACA从视交叉上经过到大脑半球内侧面,而MCA给每个半球整个横侧面供应血液。脉络膜前动脉运行于视束的后方,并供给视束、LGN和视放射血液。外侧额叶和枕叶血液主要由椎基底动脉发出的大脑后动脉供应。因此,以上各血管的血流动力学改变均能影响视网膜、脉络膜、视神经乳头的血供状态。有研究认为[17]青光眼在一定意义上可认为是慢性缺血性视神经病。其中,血流的调节异常、灌注不足导致的缺血缺氧,便是POAG神经元损伤的机制之一[18]。多普勒成像表明[19]POAG、剥脱性青光眼、正常眼压青光眼患者的OA和大脑后动脉(PCA)血流阻力增加,血液流速减慢及脑血流量下降与视网膜电图(electroretinogram,ERG)振幅下降及视野的缺损呈正相关。另外,有学者[20]对15例POAG进行TCD检测发现,POAG患者MCA血流的平均速度及收缩期峰值均较正常对照组明显降低,并表现出MCA对高氧的无反应性,且MCA血流平均速率与患者中心视野缺损、ERG振幅、对比敏感度、视锐度等密切相关。Duncan 等[21]发现青光眼患者PVC腹侧和背侧血流灌注的差异与视野上方及下方缺损的差异显著相关,中枢视觉通路血流灌注量的减少可能成为青光眼后视路损伤的标志之一。研究发现[22]POAG患者PVC BOLD信号下降与PVC局部血流灌注减少,体积变小等解剖因素有关,另外,其血管功能也会受到角质细胞的增生的影响。以上表明,支配中枢视觉通路的血流灌注量下降、血流速度减慢、血管的调节及其反应性异常,均会导致青光眼患者中枢视觉通路的损害。

1.3 神经化学机制

中枢视觉通路的正常功能运行,细胞色素氧化酶是线粒体呼吸链的终端酶,在线粒体有氧供能中起关键作用,被称为神经元内源性代谢标志,其活性与神经元活性呈正相关。Wang H等[23]均在多种青光眼动物模型中发现LGN及PVC中神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)含量减少,细胞因子及受体的调控、细胞色素氧化酶活性明显降低,这提示在青光眼中枢视觉通路损害过程中由多种因子参与。Krauspe等[24]在对高眼压大鼠视皮层的MRS研究中发现,视皮质中胆碱含量显著降低,谷氨酸盐含量明显升高。氨酸兴奋性毒性是许多中枢变性性疾病的病因之一,Masuda等[25]研究发现阻断N甲基D天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体可有效保护青光眼引起的恒河猴RGCs和LGN损害。Zhang等[26]对临床青光眼患者 LGN 距状裂及纹状皮层进行MRS分析,发现其N-乙酰天门冬氨酸(nacetylaspartateand,NAA)及胆碱的相对含量较正常组降低。但Boucard等[27]研究则显示青光眼患者视皮层NAA及胆碱含量与正常人相比并无统计学差异,这可能与青光眼不同疾病时期的视觉中枢物质代谢差异相关。此外,Ren等[28]研究发现脑脊液压力和成分的改变也可能与青光眼视神经病变发生有关。Wang X等[29]发现LGN部分神经元中早期基因c-Fos,c-Jun的诱导表达,可导致LGN神经元凋亡。

2 青光眼中枢损害相关诊断技术

随着青光眼视中枢损害诊断技术的不断发展,我们能在青光眼发病早期诊断并干预青光眼的病程进展。其中,关于青光眼中枢损害相关诊断技术主要包括以下几方面：

3.0T MRI较常规MRI扫描序列更简化,检查时间更短,获得诊断价值图像质量更高。Dai等[30]和Chen等[31]相继采用3.0T MRI发现青光眼患者LGN高度降低、体积萎缩,且与青光眼临床分期、C/D以及RNFL存在相关性,并指出LGN高度较体积更为敏感,可作为新的影像学检查指标判断青光眼在LGN的受损程度。目前,北京同仁眼科中心、影像中心合作进行了一项以医院为基础的横断面,已探索出利用3.0T MRI对POAG患者的静息态脑功能进行评估方法完整的操作规范。为POAG发病机制、早期诊断研究提供了有价值的参考[32]。

MRS是在MRI基础上发展起来的新型影像学分析诊断方法,是目前临床上少有可客观、无损伤的研究人体器官组织代谢、生化改变及化合物定量分析的方法,MRS可检测到脑内多种代谢物的变化,如NAA、胆碱类化合物、总肌酸、乳酸和脂肪、肌醇等。MRS已应用于缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、颞叶癫痫等疾病的实验及临床研究中[33-35]。Chan等[36]利用MRS技术发现在慢性青光眼小鼠视皮质代谢物中胆碱/肌酸比值明显低于正常对照组,认为MRS具有用于青光眼发病机制研究的潜力,MRS分析皮质中胆碱/肌酸比值可作为青光眼中枢损害的判断指标。陈秀玉等[37]研究证实青光眼组视放射及视中枢均出现NAA与肌酸比值显著性下降,MRS较MRI检查更敏感,能发现在MRI上表现正常的中枢视觉通路损伤的代谢物改变,有潜力成为早期诊断人类青光眼的一种无创性指标。

DTI是一种描述大脑结构的新方法,是唯一能在活体显示视路白质纤维的解剖及其病理改变的一种MRI的特殊形式。郑亚洁等[38]研究表明DTI技术可精确定位视路各部分纤维微小的形态及功能损害,明确POAG视路神经纤维损害的时间窗口及进展特点,不但为临床青光眼的早期诊断提供帮助,也为视神经保护药物的应用提供依据和评估方法。

BOLD-fMRI是利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白/去氧血红蛋白的变化所引起的局部组织T2的改变,从而在T2加权像上反映出脑组织局部活动功能的一种MR成像技术,较其它检测方法,它能提供更高的空间和时间分辨率,目前它已成为研究脑功能的强有力手段。Wrrring等[39]研究发现BOLD-fMRI较常规MRI及方视觉电生理评价视路更加敏感。有学者[40]用fMRI检测发现POAG的PVC信号改变与视野缺损图像一致,并与OCT、HRT、GDx视盘参数相关,认为BOLD-fMRI可定量检测青光眼PVC神经元变性。

综上,在青光眼的RGCs明显丧失前,通过对青光眼中枢视觉通路损伤的观察可早期诊断并及时干预,防止青光眼进一步损害。

3 总结及展望

既往,青光眼一直被单纯的看作是眼局部病变。随着研究的深入,学者们开始认识到青光眼病变不仅限于眼球局部,而是从RGCs到中枢视觉通路广泛区域发生损伤的一种神经退变性疾病。且能通过中枢视觉通路损害更早发现青光眼损害。故我们应秉持整体观念,更深入、更全面地了解青光眼视功能损伤的机制,则中枢视觉通路保护及功能调节将会为青光眼的诊断和治疗带来新的突破。