心房颤动抗凝治疗的指南更新和实践运用*
2019-01-03董艳李小荣周秀娟杨兵
董艳 李小荣 周秀娟 杨兵
心房颤动(简称房颤)是临床最常见的心律失常之一，随着人口老龄化，房颤的患病率逐年增高[1]。房颤患者由于心房有效收缩功能丧失，血流动力学紊乱，血流瘀滞，从而易形成血栓，血栓脱落可导致体循环动脉栓塞尤其是缺血性脑卒中的发生风险明显增加。与非房颤患者相比，房颤患者缺血性脑卒中的风险增加了4～5倍[2]，严重致残率增高74%、30天内死亡率增高119%和1年内复发率增高61%[3-5]。因此，合理规范的抗凝对预防房颤相关的脑卒中至关重要。近年来房颤相关抗凝的指南、临床试验层出不穷，笔者总结梳理晚近各房颤指南关于不同情况下抗凝的策略，以期更好的管理房颤患者，指导实践运用。
1 卒中风险评估
2006年ACC/AHA/ESC指南[6]提出了非瓣膜性房颤卒中风险评分表，即CHADS2评分法，即根据患者是否有心力衰竭 (1分)、高血压(1分)、年龄≥75岁(1分)、糖尿病(1分)和血栓栓塞病史[卒中、短暂脑缺血(TIA)或非中枢性血栓栓塞](2分)进行评分，根据评分总分将卒中风险分为低危(0分)、中危(1分)和高危(≥2分)。2010年ESC房颤指南[7]建议继续依据CHADS2评分法进行卒中风险评估，同时首次提出了用CHA2DS2-VASc评分进行卒中风险评估，该评分是在CHADS2评分基础上将年龄≥75岁由1分改为2分，增加了血管疾病(1分)、年龄65～74岁(1分)和性别(女性1分)3个危险因素。2012年ESC房颤指南[8]更推荐CHA2DS2-VASc，认为该评分能筛选出“真正低危的患者”。2016年ESC指南[9]则未提及CHADS2评分，强烈推荐将CHA2DS2-VASc评分用于房颤患者卒中风险(ⅠA)。十余年来房颤指南由CHADS2评分转为CHA2DS2-VASc的原因在于， 即使CHADS2为0分的患者，其发生卒中风险并不低，与CHADS2评分比较，CHA2DS2-VASc评分增加且细化了卒中危险因素，能更精确地筛选出卒中真正低危患者，该评分越高，血栓栓塞事件发生率越高，评分为9分的时候，校正的年卒中率15.2%。有研究报道，房颤患者的生存曲线与CHA2DS2-VASc评分相关，而与CHADS2评分相关性不强[10]，目前，无论中国还是欧洲，指南推荐对房颤患者卒中风险的评估推荐采用CHA2DS2-VASc评分[2, 9]。CHA2DS2-VASc评分≥1分的男性或≥2分的女性房颤患者都应该接受规律抗凝治疗。
2 口服抗凝药物治疗
2.1抗凝现状 目前我国抗凝现状不容乐观，中国房颤注册研究表明，我国仅有约20%房颤卒中高危患者接受抗凝治疗[11]。在全球房颤研究GARFIELD研究中，中国房颤患者相比于发达国家患者使用抗凝药物比例低，使用华法林抗凝患者国际标准化比值(INR)达标率较低，未达到有效抗凝[12]。随着国际国内抗凝指南的不断更新和推广，临床医生应该提高房颤抗凝意识，依据卒中风险评分规范抗凝，同时也应该向患者宣教房颤血栓的危害，提高患者服用抗凝药的依从性，加强房颤患者规范抗凝。
2.2抗凝药物 临床常见的口服抗凝药有两大类，第一类是传统抗凝药物-维生素K拮抗剂(VKA)华法林，第二大类是非维生素K拮抗剂口服抗凝药物，也称作新型口服抗凝药(NOAC)。目前国内上市的NOAC主要有凝血酶抑制剂达比加群、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班。华法林可明确降低房颤患者2/3的卒中风险和26%的全因死亡风险[13]，并且目前作为中重度二尖瓣狭窄或机械性心脏瓣膜病合并房颤患者唯一安全有效的抗凝药。但华法林也具有诸多局限性，如需要定期检测凝血及INR，存在个体差异性大、起效慢、有效治疗窗窄、抗凝作用易受多种食物和药物的影响从而导致INR不稳定，INR过低则导致抗凝作用不足卒中风险增加，INR过高则导致出血风险增加。而NOAC与华法林同样有效，且无需常规监测凝血功能，治疗窗较宽，起效和失效均较迅速，与药物食物相互作用发生率较低，可以以固定剂量口服给药。RE-LY[14]、ROCKET AF[15]、XANTUS[16]等多项临床研究均表明，与华法林相比，NOAC在疗效性、安全性、依从性方面具有显著优势， NOAC可以使全身血栓栓塞的风险降低19%，使颅内出血风险降低50%，全因死亡率降低10%[17]。2016年ESC房颤指南[9]和2018年中国房颤专家共识[2]均建议，在抗凝药物选择中，如无NOAC的禁忌，可首选NOAC。
2.3NOAC临床使用注意事项 目前我国临床常用的NOAC有达比加群110 mg和150 mg，利伐沙班15 mg和20 mg。临床应用时需要根据患者的年龄、体重、肾功能、共同用药、其他合并症等个体化选择不同剂型，尤其注意特殊情况下NOAC的个体化应用，2018年欧洲心律协会房颤人群中NOAC的应用指南(简称2018欧洲NOAC应用指南)做了详细介绍[18]。
(1)根据肌酐清除率(CrCl)选择NOAC药物和剂型：当CrCl<15 ml/min时，所有NOAC类药物均不适用；当15≤CrCl<30 ml/min时，可以谨慎使用利伐沙班15mg，而达比加群两种剂型和利伐沙班20 mg均不再适用；当30≤CrCl<50 ml/min时，可以使用利伐沙班15 mg，达比加群两种剂型可以谨慎使用；当CrCl≥50 ml/min时，所有NOAC类药物均可使用[18]。
(2)高龄患者抗凝选择：目前我国已经进入“老龄化社会”，老年人有其独特的特点，身体衰弱，合并症众多[19]，脑卒中风险大，因此应个体化选择抗凝药物。≥75岁高龄患者优选NOAC，使用时注意密切监测肾功能；老年衰弱不应该是不抗凝的理由，这类患者也可以抗凝中获益；如患者容易跌倒，应考虑跌倒辅助装置、多学科合作共同诊断、评估风险、甚至可以考虑干预；痴呆同样不应该为抗凝的禁忌症，但如为老年痴呆患者处方抗凝药物，需要仔细评估患者的理解能力[18]。
(3)肥胖或低体重抗凝：肥胖增加了房颤发生的风险，但肥胖与利伐沙班、达比加群的血浆浓度变化并不具有显著的临床相关性。如果患者体重指数(BMI)≥40kg/m2或体重>120 kg，也可考虑使用VKA；低体重患者使用NOAC也许会使出血风险增加，如有必要，可以考虑检测血浆谷浓度，但并没有太多循证医学支持的证据[18]。
(4)育龄期女性均应慎用NOAC，孕期禁用NOAC。
(5)运动员患者建议晚上服用抗凝药，避免白天服用使抗凝药处于高血浆浓度状态，造成出血性损伤。
2.4NOAC漏服处理 由于NOAC起效和失效快，若出现漏服药物的情况，则可以通过补服药物实现无中断抗凝。NOAC服用频率为每日两次或每日一次，在距离下一次服药时间大于50%给药间隔的情况下，可以补加漏服的药物。因此，对于每日两次给药(即每12小时服用一次)的情况，若距离下次服药时间还有6个小时或以上时，可以补服。对于每日一次给药的情况，如果距离下次服药时间大于12个小时，可以补服一次，对于卒中风险高和出血风险低的患者，这一间隔可放宽，在下次服药时间到来前均可补服[18, 20-21]。
2.5抗凝药物之间转换 在临床使用抗凝药物时，需要注意VKA与NOAC的相互转换。根据2018欧洲NOAC指南[18];中国利伐沙班、达比加群临床应用建议[20- 21]，一般遵循如下原则。
(1)由华法林转换为NOAC：从VKA转换为NOAC需先停用VKA后检测INR，根据INR值决定何时开始NOAC治疗：若INR≤2，则可以立即开始NOAC；若2
(2)由NOAC转换为华法林：由于VKA起效慢、个体差异性大，INR需要5～10天才能达到治疗范围。因此，从NOAC转换为华法林时需要重叠使用NOAC与VKA，直至INR达标(INR值处于2～3之间)时停用NOAC。在同时使用NOAC与VKA的3～5天后监测INR，若INR<2，则1～3天后复测INR；若INR>2，需停止NOAC后1天复测INR。在开始的1月内需要密切检测INR，直至连续监测≥3个INR达标，完成NOAC到VKA的转换。
(3)NOAC和低分子肝素之间的转换：如使用低分子肝素的患者需转换为NOAC，可以于下次注射时停用低分子肝素而给予NOAC。如NOAC患者需转换为低分子肝素，可以于下次给予NOAC时开始使用低分子肝素[18]。
3 导管消融围术期抗凝治疗
2016年ESC房颤指南[9]指出，房颤患者计划行消融后，应该在围手术期继续服用华法林或NOAC，并且强调导管消融不能替代抗凝治疗，所有患者应在导管消融后需接受口服抗凝治疗至少8周。2017年HRS/EHRA/ECAS/APHRS房颤消融指南[22]推荐围术期应不间断使用华法林或NOAC抗凝的患者，术后应继续接受口服抗凝治疗至少2个月，2个月后是否继续抗凝，取决于病人的卒中风险而非消融成功或失败。两个最新指南均推荐消融期间不再像之前一样终止抗凝或低分子肝素桥接，是由于RE-CIRCUIT[23]、VENTURE-AF[24]等研究显示，不间断NOAC治疗栓塞风险与VKA相当，甚至可以降低大出血风险；消融术后不应停止抗凝，可能是与房颤消融复发率高有关。
4 复律期间抗凝治疗
2016年ESC房颤指南[9]指出，房颤拟行复律，复律前应至少服用抗凝药3周。对于服药依从性差或有高风险左房血栓的患者，复律前应行食管超声心动图(TOE)排除心脏血栓。若TOE显示有心脏血栓，应至少抗凝治疗3周或更长时间，待复查TOE证实无血栓时再行复律。若房颤发作<48 h，可不进行抗凝，也无需TOE检查，可直接行复律。2017年HRS/EHRA/ECAS/APHRS房颤消融指南[22]指出，不管CHA2DS2-VASc评分多少，复律后均应口服抗凝药至少4周，也即仍需遵守“前三后四”原则。2018年NOAC应用指南指出，复律后，伴高卒中风险[CHA2DS2-VASc≥1(男)或≥2(女)]的患者，复律后需要终身抗凝治疗；若患者卒中风险低[CHA2DS2-VASc 0(男)或1(女)]，但房颤发作≥48 h，复律后抗凝治疗4周即可；若患者卒中风险低且房颤发作<48 h，复律后是否需要以及抗凝治疗时间长短的问题，目前仍不确定，有待进一步研究。
5 房颤合并急性冠状动脉综合征(ACS)或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗
房颤是冠心病患者死亡和脑卒中等不良事件的独立预测因素[25]，ACS中合并房颤者比例为10%～21%[26]。房颤卒中患者需要进行抗凝治疗，而ACS或PCI患者，则需双抗血小板(DAPT)治疗预防再缺血及支架内血栓形成。当房颤合并ACS或PCI的患者，若同时进行口服抗凝药(OAC)和DAPT(三联治疗)治疗则无疑增加了出血的风险[27]，因此临床如何选择抗栓策略至为重要。
2018年欧洲房颤合并ACS/PCI患者管理指南[27]及我国2018年房颤专家共识均[2]指出，应根据血栓形成风险和出血风险决定抗栓治疗方案。出血风险可以用HAS-BLED评分来评价，≥3分认为出血风险较大。血栓风险可采用下列指标评价：择期PCI采用SYNTAX评分、ACS则GRACE评分>140、左主干、左前降支近端或近端分叉处植入支架、再发心肌梗死、支架内血栓形成等。对于高血栓风险患者：建议三联抗栓(OAC+阿司匹林+波立维/替格瑞洛)1～6个月，其后改为抗凝加单一抗血小板制剂至1年。对于高出血风险患者：建议三联抗栓(OAC+阿司匹林+波立维/替格瑞洛)1个月，其后改为抗凝加单一抗血小板制剂至1年。而对于极高危出血风险患者：建议直接抗凝加单一抗血小板制剂至1年。早期(例如6个月时)转换到NOAC单药治疗可能是缺血风险低且伴高危出血风险的稳定型心绞痛患者PCI术后的可替代方案[18]。发生ACS事件或支架植入 1年后，若无新的冠状动脉事件发生，可停用抗血小板药物，单用OAC。NOAC在房颤合并ACS中的地位是否优于华法林还有待进一步验证。
6 卒中后房颤患者的抗凝治疗
6.1缺血性卒中后抗凝治疗 2016年ESC房颤指南[9]和2018年NOAC应用指南[18]均明确了TIA或缺血性卒中发作后的房颤患者抗凝治疗策略，推荐使用1-3-6-12原则。根据持续神经功能损伤程度不同，将缺血性卒中分为TIA、轻、中、重度卒中。若患者为TIA合并房颤，应在卒中发生≥1天后开始重启抗凝治疗(华法林或NOAC)；轻度卒中(美国国立卫生研究院卒中量表 NIHSS <8分)，应在卒中发生≥3天后开始重启抗凝；中度卒中(NIHSS 8-16分)，应在卒中发生≥6天后开始重启抗凝；重度卒中(NIHSS>16分)，应在卒中发生≥12天后开始重启抗凝。所有患者在进行抗凝治疗前24 h均应行CT或MRI排除颅内出血的可能，尤其是中重度卒中患者均应排除缺血性卒中发生出血转化。而在选择抗凝药物时，NOAC在脑出血方面风险更小，故而似乎更有优势。但何种NOAC更好，目前尚无研究证实[18]。
1-3-6-12原则并非绝对，临床应用时应该个体化，可以早期/延迟起始抗凝治疗[9]。倾向早期起始抗凝治疗的因素有：低NIHSS评分(<8分)；影像可见小/无脑梗死；如超声提示心脏血栓，卒中复发风险高；无需经皮胃镜胃造瘘术；无需行颈动脉手术；无梗死转化为出血；临床情况稳定；年轻患者；血压已控制稳定等。倾向延迟起始OAC治疗的因素：高NIHSS评分(≥8分)：影像可见大面积或中等面积的脑梗死；需要胃造瘘或大型外科手术；需进行颈动脉手术；梗塞转化为出血；神经系统不稳定；高龄患者；未控制的高血压等。
6.2出血性卒中后抗凝治疗 对于房颤合并出血性脑卒中患者，与不重启抗凝或开始启动抗血小板治疗相比，重启抗凝治疗净临床获益明显，显著降低了随后的缺血性卒中发生率和全因死亡率[28]。目前在缺乏随机对照临床研究证据的情况下，针对发生抗凝药相关颅内出血的患者何时重启抗凝治疗需要个体化考虑。一项包括2 777名房颤合并脑出血患者的临床观察性研究显示，在出血事件发生后7～8周重启抗凝，不仅能明显降低栓塞事件发生率和总体死亡风险，还不增加再发脑出血的风险[29]。2018年NOAC应用指南[18]指出，发生颅内出血的房颤患者若出现以下因素：严重颅内出血、多发性脑内微出血灶(如>10)、无可逆的出血原因、老年、抗凝中断时出血、足量或不足剂量NOAC治疗时发生的出血、不可控制的高血压、长期饮酒、PCI术后需要双联抗血小板治疗等，则需要多团队决策综合评估是否更倾向于抗凝。若出血的原因及相关危险因素可以纠正，新的颅内出血风险低，总体倾向于抗凝，则可在4～8周后重启抗凝，对于年龄≥75岁老年患者优先考虑NOAC抗凝。若颅内出血的病因不可纠正，倾向于不抗凝，可考虑行左心耳干预，比如左心耳封堵或切除。
7 出血风险评估以及抗凝相关出血管理措施
2016年ESC房颤指南[9]推荐对于用口服抗凝药的房颤患者，应进行出血风险评分(HAS-BLED评分系统)，寻找潜在可纠正的出血危险因素并予以纠正。HAS-BLED评分其包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR易波动、老年(≥65岁)、药物(如联用抗血小板或非甾体类抗炎药)或嗜酒。HAS-BLED评分≥3分提示出血风险高，但并不妨碍使用抗凝药，而应定期评估和随访此类患者，并积极纠正可纠正的出血危险因素，如高血压、VKA治疗时INR不稳定、抗血小板药物诱导的出血、过量饮酒、肝肾功能不全等因素。
相关研究表明，抗凝药相关的消化道出血年发生率达0.3%～4.5%，颅内出血年发生率为0.3%～0.7%，消化道出血较颅内出血更常见[30]。根据2016年ESC房颤指南[9]和2018年NOAC应用指南[18]，可将抗凝相关的出血按其严重程度分为三类：轻微出血、中重度出血以及危及生命的大出血。①轻微出血：可延迟给药或者停用下一剂药物；重新评估抗凝药物和剂量选择。②中重度出血：使用抗凝药物拮抗剂，如华法林使用维生素K；机械压迫；若胃肠道出血用内窥镜止血；手术止血；补液；必要时采用红细胞替代治疗或血小板替代法；查找出血原因。③危及生命的大出血：在积极输血、补液、输注凝血酶原复合物、抢救生命同时使用足量抗凝药物拮抗剂。依达赛珠单抗是达比加群特异性抑制剂，是达比加群治疗的患者发生大出血、危及生命的出血和需要紧急手术时的一线治疗。几乎所有患者中都能在几分钟内完全逆转达比加群的抗凝作用。利伐沙班抗凝的患者使用Andexanet alfa(尚未获批)。
2018年NOAC应用指南[18]指出，发生消化道大出血的房颤患者若出现以下因素：出血部位不清楚、消化道多发性血管发育异常、没有可逆转的的因素、抗凝治疗中断时发生的出血、酗酒、PCI后需要双联抗血小板、高龄等，则需要多学科交流合作决定最终是否抗凝。若倾向于抗凝，则可在4～7天后重启抗凝，对于年龄≥75岁老年患者优先考虑NOAC抗凝。若倾向于不抗凝，可考虑行左心耳干预。
