刘梦露 刘华龙 洪葵,2

应激性心肌病，又称短暂心尖球样变或心碎综合征，且因其左室形状酷似圆底窄颈的日本章鱼捉篓故称为Takotsubo(章鱼壶)心肌病，是一种一过性左室功能障碍的获得性心肌病[1]。应激性心肌病的发病机制尚未阐明，可能包括儿茶酚胺激增，冠状动脉痉挛，微循环障碍，一过性左室流出道梗阻，雌激素缺乏和遗传易感性等[2-3]。目前普遍认为交感神经的异常激活是应激性心肌病的始动因素，交感神经介导的儿茶酚胺激增则是其主要发病基础。

1 概述

应激性心肌病常由严重的心理或躯体应激事件诱发，主要表现为突发胸痛和呼吸困难，肌酸激酶和肌钙蛋白轻中度升高，心电图ST段抬高，T波倒置，部分患者还有一过性的病理性Q波及QTc 延长[4-5]。临床表现和影像学特征与急性心肌梗死十分相似，早期诊断极易混淆[6]。基于左室室壁运动异常分布，应激性心肌病主要分为四种类型，包括典型的心尖气球型和三种不典型的类型(心室中部、基底和局部室壁运动障碍类型)。还可累及右心室，造成右室室壁运动异常(发生率26%)且伴有更为严重的并发症[7]。患者室壁运动异常具有可逆性，可在数天至数周内恢复正常[8]。

应激性心肌病在以心肌梗死收住院患者中所占比率为0.7%～2.5%，多为绝经后女性(约90%)[9]。由于左室功能恢复较快，目前普遍认为它是一种良性疾病。然而最新的一项荟萃分析显示患者长期和短期住院死亡率较之前有所增加，且在急性期合并心源性休克、恶性心律失常和左室游离壁破裂等高危并发症[10]。因此，探索和揭示应激性心肌病的发病机制以期为临床治疗提供证据十分重要。

2 诱因

目前大多数研究认为，应激性心肌病主要诱因是难以承受的负面压力性事件，这也是其被广泛称为“心碎综合征”的由来。最新的一项研究显示正面积极事件亦会诱发应激性心肌病，故称之为“快乐综合征”[11]。虽然这些事件性质大不相同，但其刺激交感神经系统引起儿茶酚胺过度释放的发病基础相似。超负荷应激可以诱发交感神经兴奋从而导致心肌灌注异常和心室壁运动障碍。有趣的是，应激性心肌病的触发在两性间有差异，女性相较于男性更容易受情绪刺激，这也解释了在应激性心肌病中女性所占比例更高的原因[12-13]。但是，有研究显示三分之一的应激性心肌病患者发病前并没有触发因素，为本病的鉴别诊断增加了困难[14]。

3 儿茶酚胺在心血管中的作用

儿茶酚胺包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，主要由交感神经和肾上腺髓质产生并合成，既可以作为激素，也可以作为神经递质，在心血管系统中发挥重要作用。交感神经系统的节后纤维主要分泌去甲肾上腺素，与肾上腺素相似，故交感神经节后纤维通常被称为肾上腺素能。α和β-G蛋白偶联肾上腺素能受体介导了儿茶酚胺对心脏的病理生理过程[15]。β1肾上腺素能受体激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度升高，继而激活蛋白激酶A和细胞内蛋白质的磷酸化过程，使心肌膜上的钙通道激活，细胞内和线粒体内钙增加，最终导致心肌收缩能力增强，心率增快；与之相反，β2肾上腺素能受体激活G蛋白抑制腺苷酸环化酶产生cAMP从而引起心肌舒张。与β-肾上腺素能受体一样，α-肾上腺素能受体有α1和α2两种亚型。α肾上腺素能受体主要存在于血管平滑肌，在心肌中分布较少，α1-肾上腺素能受体的激活形成1,4,5-肌醇三磷酸酯导致细胞内钙释放，心肌收缩力增强。长期刺激α1-肾上腺素受体亦可致心肌肥大。另一方面，α2-肾上腺素能受体对去甲肾上腺素具有相反的抑制作用，去甲肾上腺素通过刺激β1-肾上腺素能受体而不是α1-肾上腺素能受体产生正性肌力效应并且增加心率，但由于压力感受器的激活和副交感神经介导心率随后下降。肾上腺素则通过β1-肾上腺素能受体增加心率和心肌收缩性，中、低浓度肾上腺素的心血管综合反应是心输出量增加，肌肉和肝脏循环血量重新分配，全身血管阻力增加，继而激活血管上的β2-肾上腺素能受体，导致动脉血压升高。在低浓度时，肾上腺素优先附着于β2-肾上腺素能受体导致血管扩张和全身血管阻力增加。当肾上腺素循环浓度增加，心脏对β肾上腺素能受体脱敏开始附着于α-肾上腺素受体[16]。因此，生理浓度肾上腺素与β2肾上腺素受体结合后激活蛋白激酶A(PKA)信号通路，产生正性变力效应，而超生理浓度肾上腺素对心肌收缩有负性变力效应。这种变化可能与β2受体偶联的细胞内信号传导蛋白Gs转化为Gi有关，称之为“刺激性转换”[17]。心血管对儿茶酚胺的反应主要取决于儿茶酚胺释放的种类以及数量。急性期激增的去甲肾上腺素和肾上腺素会增加心率、全身性血管阻力、心肌收缩力并减少静脉依从性。超生理水平亦导致严重的血管收缩和冠状动脉血管痉挛，心肌缺血，继而引起心肌损伤和坏死[18]。

4 儿茶酚胺与应激性心肌病

4.1儿茶酚胺假说 压力可刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，儿茶酚胺释放增加。儿茶酚胺激增会引起心血管和交感神经系统的病理反应。Wittstein等[19]通过比较应激性心肌病患者与急性心肌梗死患者儿茶酚胺水平，发现其血儿茶酚胺水平是心肌梗死患者2～3倍，正常人的7～34倍。应激性心肌病患者的去甲肾上腺素也显著高于正常人。超生理剂量注射肾上腺素导致的左室功能障碍，也支持儿茶酚按激增假说[20-21]。通过核磁成像和PETCT技术发现在左室收缩功能障碍部位有11C标记的羟基麻黄素残留，该显像首次证实神经活动增强在应激性心肌病中起重要作用[22]。Akashi等[23]在一项纳入8名应激性心肌病患者的研究中，发现在左室室壁运动异常处有123I-尖碘苯甲胍摄入减少，同样表明应激性心肌病患者存在心肌损伤和交感神经活动增强。关于儿茶酚胺如何介导短暂性心肌功能障碍仍存在争议，一种假说是由组织蛋白酶诱导的直接心肌毒性，另一种假说则是由微血管痉挛引起的急性短暂性缺血发作，继而导致心肌顿抑间接损害心肌。但这些假说仍需更多研究来验证。

4.2儿茶酚胺的心脏毒性 在儿茶酚胺诱导的兔心肌毒性模型中观察到与应激性心肌病相似的形态学变化，如心肌细胞外基质生成增加，收缩带坏死和轻度中性粒细胞浸润[24]。还有研究发现儿茶酚胺过量时细胞外基质中的胶原蛋白Ⅰ链积聚以及Ⅰ链与Ⅲ链比例增加，活性氧和血管紧张素Ⅱ水平也升高，导致心肌纤维化[25]。此外，转化生长因子β，结缔组织生长因子和骨桥蛋白增加，细胞外基质的金属蛋白酶2和金属蛋白酶9降解减少，进一步加重心肌排列紊乱导致收缩功能障碍。钙调系统紊乱已在大量研究中得到证实，这可能与超生理水平的儿茶酚胺刺激β肾上腺素受体并改变钙调蛋白的基因表达有关[26]。在应激性心肌病急性阶段，钙调蛋白(SLN)过表达引起肌浆网钙离子ATP酶(SERCA2)与钙离子的亲和力下降。从而导致心肌收缩功能下降。α肾上腺素受体和β肾上腺素受体可通过cAMP信号通路，介导SERCA2基因表达变化从而影响心肌细胞钙离子再摄取，导致心肌细胞钙超载，线粒体钙超载，活性氧自由基大量释放和氧化应激反应，进而引起心肌收缩功能受损[27]。这些研究均表明儿茶酚胺，特别是肾上腺素和去甲肾上腺素激增会导致心肌损害，是应激性心肌病发病机制的中心环节。

4.3儿茶酚胺与微循环障碍 应激性心肌病的发病机制目前仍不明确，除外儿茶酚胺过度释放假说，还可能与冠状动脉痉挛，微循环功能障碍，一过性左室流出道梗阻等有关。值得注意的是，支配冠状动脉微循环的神经元起源于脑干，并介导血管收缩，故应激性心肌病患者微血管功能障碍导致的心肌顿抑可能是神经源性的[28]。与典型的急性冠状动脉综合征相比，应激性心肌病患者的冠状动脉在大多数情况下是正常的，但患者确实有严重的心肌缺血，表现为胸痛、心电图改变、心脏生物标志物以及左室和部分右室功能障碍[29]。不同的是这种缺血表现与斑块破裂、侵蚀或痉挛引起心外膜冠状动脉的结构性和(或)功能性闭塞无关，而可能是由于长期严重的微血管收缩所致，其具体作用机制尚不清楚，可能与交感神经激活以及儿茶酚胺和内皮素的释放导致微血管收缩有关[30]。

综上所述，应激性心肌病是多种因素作用的结果。其中儿茶酚胺激增是主要的病理生理基础，通过直接的心脏毒性和间接的微循环障碍损伤心肌。