心房颤动导管消融患者围术期口服抗凝治疗概况

2019-01-03林键石少波梁锦军杨波

中国心脏起搏与心电生理杂志 2019年2期

林键石少波梁锦军杨波

心房颤动(简称房颤)是临床最常见的持续性心律失常，伴发高致残率和死亡率。经导管射频消融术已成为有症状房颤患者节律控制的有效手段之一，但是房颤导管消融围术期却存在血栓栓塞、出血的并发症。据报道，与房颤射频消融相关的血栓栓塞和出血事件的发生率从0.9%到5%不等[1-2]，并取决于消融手术策略和围术期使用的抗凝治疗方案。笔者将主要对华法林及新型口服抗凝药用于房颤导管消融围术期的抗凝策略的研究进行概述。

1 房颤导管消融术前抗凝与桥接

1.1 传统口服抗凝药华法林

口服抗凝药是预防房颤患者血栓栓塞并发症的基石，尤其是对于卒中风险较高的患者(CHA2DS2-VASc评分≥2)。目前维生素K拮抗剂华法林仍然是临床应用最为广泛的房颤口服抗凝药物。以往传统的做法是房颤消融术前3～5天停用华法林，代之以皮下或静脉使用肝素进行桥接抗凝。围手术期连续华法林法主要是导管消融术前不中断华法林，术中静脉使用普通肝素达到活化凝血时间目标值，术前术后不使用低分子肝素。

最初Wazni等[3]在2007年进行了一项研究评估了350例患者，结果表明围术期连续华法林法可能是替代肝素桥接抗凝的有效方法。随后在2014年第一项临床随机对照试验[4]结果表明，在房颤卒中高风险人群中，不论在预防围术期血栓栓塞以及减少出血事件方面，连续华法林法均优于肝素桥接法。肝素桥接组约4.9%的患者出现血栓栓塞，而连续华法林组的患者为0.25%(P<0.01)，出血事件并发症发生率分别为(22% vs 4.1%，P<0.001)。Nairooz等[5]的荟萃分析纳入了17 434例患者，其中围术期连续华法林法患者7 877例，9 577例采用肝素桥接法，结果同样表明连续华法林组的血栓栓塞以及出血事件发生率均低于肝素桥接组。Santangeli等[6]的荟萃分析纳入了9项研究共5 337例患者，结果显示与肝素桥接组相比，连续华法林组血栓栓塞并发症发生率(OR=0.10，95%CI0.05～0.23，P<0.001)和轻微出血发生率更低(OR=0.38，95%CI0.21～0.71，P<0.002)，并且没有增加大出血事件发生风险(OR=0.67，95%CI0.31～1.43，P<0.30)，包括心包压塞(OR=0.69，95%CI0.19～2.47，P<0.57)。不仅如此，研究显示肝素桥接法与连续华法林治疗相比，在血栓栓塞事件上风险并不能降低，反而还会增加大出血事件发生的风险[7-8]。2017年HRS/EHRA/ECAS房颤指南指出对于房颤导管消融、接受华法林抗凝治疗的患者，推荐房颤消融围术期间不中断华法林，控制国际标准化比值(INR)在治疗水平[9]。

1.2 新型口服抗凝药(NOACs)

虽然华法林的抗凝效果明确，但该药也存在局限性：治疗窗窄，容易与多种食物药物发生相互作用；对于不同个体，有效剂量因人而异；需频繁监测凝血功能，并根据INR调整用量。而随着NOACs的出现，华法林不再是非瓣膜性房颤患者口服抗凝治疗的唯一选择。

1.2.1达比加群酯根据长期抗凝治疗的随机评价(RELY)试验结果，达比加群酯于2010年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于临床预防房颤患者卒中和血栓栓塞。Kim等[10]报告在术前服用达比加群酯，术中以低分子肝素桥接抗凝，与术前口服华法林相比，总出血事件及围术期血栓栓塞发生率比较均无统计学差异。Lakkireddy等[11]报告纳入了8个研究中心共290例房颤患者，145例患者围术期连续服用达比加群酯，其余患者连续口服华法林，两组均有相似的CHA2DS2-VASc评分、左房大小和左室射血分数。结果显示达比加群酯组的主要出血事件与血栓栓塞发生率较高；分析其原因出血并发症较多的患者年龄更大，并患有慢性房颤，出血风险高可能不是达比加群酯本身直接影响所致。

Maddox等[12]在围手术期进行了不间断使用达比加群酯研究，并与连续剂量调整口服华法林治疗方案(维持INR为2.0～3.0)相比较，两组患者的血栓栓塞和出血结果相似(1.4% vs 2.3%，P=0.45)。Calkins等[13]的随机对照研究中，纳入了635例房颤消融患者，随机分为达比加群酯组和华法林组，结果显示房颤消融术后8周内达比加群酯组大出血事件发生率低于华法林组，轻微出血事件及血栓栓塞发生率相似。Wu等[14]的Meta分析共纳入36项研究，共13 050例房颤患者。结果显示，达比加群酯较华法林组轻微出血事件风险更低(OR0.81，95%CI0.66～1.00，P<0.01)，而卒中、短暂性缺血发作及大出血事件发生率两者无显著差异。以上研究提示达比加群酯在导管消融围手术期应用与华法林相比，抗凝、预防血栓栓塞效果相似。

1.2.2利伐沙班 ROCKET-AF双盲随机研究结果[15]使得利伐沙班2012年获得美国非瓣膜性房颤患者卒中预防的使用批准。Patel等[16]对ROCKET-AF试验的数据进行了分析，其中包括79例接受房颤消融的患者，结果显示对于暂时或永久停用抗凝药物的患者，血栓栓塞发生的风险利伐沙班与华法林无显著差异。Providência等[17]在消融手术前24～48 h中断利伐沙班，并且在利伐沙班中断后24 h开始用皮下肝素进行抗凝桥接，手术后4～6 h恢复利伐沙班；结果显示血栓栓塞的发生率(利伐沙班组1.1%，华法林组为2.1%，P=0.41)和大出血发生率(利伐沙班组为1.6%，华法林组为4.2%，P=0.112)均无统计学差异。Lakkireddy等[18]纳入了8个中心共642例患者，比较房颤消融围术期不中断利伐沙班与不中断华法林治疗的安全性，结果显示在术后30天内两组的大出血事件、轻微出血事件以及血栓栓塞发生率无显著差异。

VENTURE-AF试验是利伐沙班第一项前瞻性随机临床试验，Cappato等[19]对比了250例受试者中不间断利伐沙班与不中断华法林的有效性和安全性，结果表明两组患者围手术期大出血发生率和血栓栓塞事件发生率比较差异无统计学意义。

1.2.3阿哌沙班 ARISTOTL试验[20]共纳入了18 201例非瓣膜性房颤患者，随机分配到阿哌沙班(5 mg/2.5 mg，每日2次)与调整剂量的华法林组，在主要出血事件及颅内出血方面阿哌沙班风险低于华法林。Shah等[21]的研究共纳入了627例房颤消融患者，评估了房颤消融围术期阿哌沙班和华法林抗凝的安全性和有效性，结果显示两组患者的血栓栓塞和出血事件发生率(2.58% vs 1.57%，P=0.38)无统计学差异。Nagao等[22]的回顾性研究共纳入了342例房颤消融患者，其中围术期使用阿哌沙班组105人，不间断华法林组237人，结果显示两组的大出血事件、轻微出血事件以及血栓栓塞事件发生率差异均无统计学意义。Di Biase等[23]纳入了4个中心共400例房颤消融患者，阿哌沙班组与不间断华法林组大出血事件发生率(1.0% vs 0.5%,P=1.0)，轻微出血事件发生率(3.5% vs 2.5%,P=0.56)均无统计学差异，两组均未出现血栓栓塞并发症。

2 房颤导管消融术后抗凝治疗

房颤消融术后由于凝血系统的激活、心房顿抑现象、心内膜损伤及炎症反应等相关因素影响，会增加术后血栓栓塞发生的风险。有学者认为房颤消融术后长期口服抗凝治疗并非必要，卒中风险低危的年轻患者，长期抗凝治疗带来的严重出血风险高于血栓风险降低的临床收益。但目前房颤消融术后抗凝治疗的收益和风险缺乏可靠依据，房颤导管消融术后3个月甚至远期是否继续使用抗凝治疗仍有很大争议。

Scanavacca研究[24]认为与阵发性房颤、较小左房内径、CHA2DS2-VASc评分<2分的患者相比，持续性房颤、较大左房内径、CHA2DS2-VASc评分≥2分的患者消融术后血栓栓塞发生风险更高，应在术后3个月口服抗凝治疗。Karasoy等[25]的长期随访研究分析了CHA2DS2-VASc评分高危和低危房颤患者消融术后的血栓栓塞和严重出血事件。历时5年共纳入4 050例单次导管消融术的房颤患者，1 268例患者CHA2DS2-VASc评分≥3分，1 507例患者CHA2DS2-VASc评分=2分，结果显示术后3个月停用抗凝组与持续抗凝组相比，两组的血栓栓塞事件发生率无统计学差异，持续抗凝组大出血事件发生风险更高。停用抗凝组患者远期晚期血栓栓塞发生率增加了0.6%，大出血事件发生率降低了1.8%。至于术后远期抗凝，刘德敏等[26]研究了术后3个月后口服抗凝药的安全性和有效性，结果显示3个月后口服抗凝剂可降低血栓发生风险，但严重出血事件风险升高，降低了临床收益。Tran等[27]的长期随访研究认为CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤消融成功患者术后仍应长期口服抗凝治疗。

因此，2017年HRS/EHRA房颤消融专家共识推荐房颤导管消融术后，华法林或NOACs至少抗凝治疗3个月，3个月后是否终止抗凝治疗应根据CHA2DS2-VASc评分而定。卒中风险高危患者，不建议终止消融术后长期抗凝治疗，需要定期复查心电图、24 h心电图以筛查无症状房颤[13]。