王发玲，谢 珂，王艳林，曹春雨

(三峡大学医学院 肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室，湖北 宜昌 443002)

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)主要催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化反应，由此调控染色质结构和基因转录，并参与肿瘤等多种疾病的发生与发展[1]。研究证实，HDAC的异常高表达与三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)的发生、发展密切相关，是TNBC新的治疗靶点和预后标志物。本文就HDAC家族蛋白与三阴性乳腺癌发生、发展以及HDAC抑制剂的研发和其用于抗三阴性乳腺癌治疗的最新研究进展做一综述。

1 HDAC的分类和功能特点

目前发现的人HDAC共有18种，它们分属两大蛋白家族，即经典HDAC蛋白家族(HDAC1- 11)和sirtuin蛋白家族(Sirt1- 7)。根据与酵母的同源性及辅助因子的依赖性，人HDAC又可被分为4类：HDAC Ⅰ、HDAC Ⅱ、HDAC Ⅲ和HDAC Ⅳ， 而HDAC-Ⅱ又被分为HDAC Ⅱa和HDAC Ⅱb 2个亚类。HDAC家族成员的分类及特点(表1)。

一般而言, 组蛋白乙酰化有利于DNA与组蛋白解离而使核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能有效结合到相应DNA元件上，由此激活基因转录。而组蛋白去乙酰化的作用则是抑制基因转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与去乙酰化过程处于动态平衡，该平衡由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和HDAC共同调控。HAT能将乙酰辅酶A中的乙酰基转移到组蛋白特定赖氨酸残基侧链中的氨基上，使其携带的正电荷消失；HDAC则催化组蛋白中赖氨酸的去乙酰化，使其正电荷得以恢复。去乙酰化且带正电荷的组蛋白能与带负电荷的DNA紧密结合，并导致染色质结构致密卷曲和基因转录抑制。……