摘 要：艾滋病作为世界死亡率排名第四的传染疾病，给当今人类带来了极为严重的公共卫生威胁，HIV也以其极高的感染率和病死率给社会造成巨大的危害。可是目前研發的药物和技术都不能阻止HIV的传播和感染。只有研发出艾滋病疫苗才能彻底消除艾滋病。虽然安全有效的艾滋病疫苗至今仍未问世，但在突破困境后，人类会找到最有效的方法。

关键词：艾滋病；疫苗；困境

艾滋病（AIDS）是因人类免疫缺陷病毒（HIV）感染而引起的一种慢性传染病。自20世纪80年代美国报道首例AIDS病例以来，在全球范围内开始迅猛传播，有资料显示截至2017年7月31日，现存活HIV感染者/AIDS病人728270例，宣告死亡21950例。成为世界死亡率排名前列的传染性疾病，也逐渐成为严重的公共卫生问题与社会问题。

毋庸置疑，疫苗是解决艾滋病这一难题的最有效武器。可是自1987年第一种艾滋病候选疫苗进入临床试验至今，相继有数百种艾滋病疫苗投入临床前与临床试验，但是目前为止仍没有一种疫苗被证实有效。由此可见在疫苗研究过程中面临着无数的研究困境。但是在艾滋病这一可怕的疾病面前，艾滋病疫苗研究者能做的只有不断寻求困境中的突破口，争取早日攻克难题。

1艾滋病疫苗研制的四个阶段

艾滋病疫苗的研制是一个漫长且艰难的过程，其研究阶段主要分为以下四个研究阶段。

第一阶段特征是体液免疫中和抗体NAbs，希望通过重组可溶性蛋白刺激机体产生中和抗体来消灭HIV。

第二阶段通过病毒载体来激活细胞途径特异杀伤HIV，体现在刺激CD8T细胞介导的细胞免疫。

第三阶段尝试体液免疫和细胞免疫两种方式结合抑制病毒的复制以及预防感染。

而目前正处在的第四阶段则充分分析并总结了前三个阶段的经验教训，力求通过改造抗原和载体的复制性来诱导体液和细胞免疫反应的产生，但是过程中仍困难重重。

2研究困境突破的建议

在疫苗研究过程中，之所以会面临重重困难，很大程度上是因为该病毒极具特殊性、作用机制十分复杂，主要体现在以下几个方面：①病毒变异速度极快，遗传多样性异常丰富，可以形成数量巨大的亚型或重组型，极易产生免疫逃逸；②病毒基因组在复制周期中会整合到宿主基因组中形成潜伏感染的状态，很难被免疫系统发现；③因为未能发现依靠自身免疫系统自然清除已感染病毒的实例，对于疫苗所需诱导的免疫应答类型尚属未知；④未能通过疫苗诱导产生有效的广谱中和抗体。

正是因为这些原因导致艾滋病这一难题迟迟没能突破，我们能做的只有不断突破迎难而上。所以针对如何突破艾滋病疫苗研究中的困境，提出了以下一些建议。

2.1了解作用过程

对HIV作用过程研究不充分导致在应用到实践过程中存在着一定的挑战。

目前，我们对于HIV一些基本的生物学问题了解还不充分，比如：是否存在HIV与中和抗体的潜在结合位点？各种细胞行使的细胞免疫功能对HIV的作用如何？病毒持续感染过程中，发生了哪些早期变化？抗病毒免疫应答的启动和病毒的遗传性有什么关系？

因为HIV的复杂性，所以只有充分了解、把控好过程中的每一个环节，才有利于找出有效的艾滋病疫苗。

2.2寻找高效的广谱中和抗体

HIV是一种变异性病毒，有成千上万种不同的毒株。这使得只能攻击一种毒株的传统疫苗在对抗HIV时“束手无策”。HIV的基因片段中碱基替换的积累，缺失，核壳蛋白糖基化位点的增加和减少以及重组，都可能导致HIV变异。而且在药物选择压力下HIV自身也会不断进化来逃避免疫系统的攻击。

基于HIV的独特性质，必须诱导机体产生广谱中和抗体（bNAbs）才能应对HIV。所以，这种由机体产生的有效的中和抗体将会是今后研究的重点内容。

以VRC01为代表的超强广谱中和抗体（bNAbs）已经被发现了，它可以把既往仅中和20%～30%全球流行株的中和谱提升到90%以上。而且大量研究发现这种广谱中和抗体也确实存在于人体，但是跟踪发现约有10%～30%的HIV患者在感染3年后可产生bNAbs，而且只有1%患者有高效bNAbs。

因为bNAbs可以与感染的病毒共同进化，所以提示最好要用多种人工设计的能力全面的免疫原来诱导bNAbs的产生。可是，艾滋病病毒分为HIV-1和HIV-2两大类型而且二者间在基因序列上差异很大，同时HIV-1内也有很多亚型。所以很难找到足够充足的抗原来刺激机体产生广谱抗体，即使有些抗体能产生出来，也应付不了如此多的艾滋病病毒亚型。

自身产生的广谱中和抗体时间长、效率低，而免疫原诱导方面又十分复杂，所以研制疫苗迟迟得不到突破。但是寻找广谱中和抗体仍是一种很有效的办法，所以这是一条需要继续坚持走下去的路，是突破艾滋病疫苗研制中困境的一个重要环节。

2.3深入了解HIV包膜蛋白

目前了解到的致病机制是HIV主要由包膜蛋白（Env）介导进入靶细胞，作为HIV进入细胞经过的重要环节，目前研究的热点主要聚集在包膜蛋白（envelope proteins，Env）上，而这也是疫苗研究中面临的巨大挑战之一。

Env是由gp120和gp41组成的三聚体，具有T细胞的识别表位和中和抗体的作用靶点。同时，Env是目前已知天然蛋白中糖基化程度最高的蛋白之一，被bNAbs结合的保守位点被多糖遮盖包埋。

之前研制的疫苗主要通过产生“中和抗体”发挥抗感染的机制，可是这样会形成有利于病毒将gp120“隐藏”起来的结构。由于这种“隐藏”导致中和抗体不容易与gp120结合，进而不能清除病毒。这是许多以此为思路的疫苗失败的可能原因，而且gp120表面结构广泛的糖基化，蛋白序列的高度变异性也是疫苗设计中的大难题。

目前一直在考虑以完整的艾滋病病毒的包膜蛋白作为抗原来研发一种广谱疫苗，其产生的抗体可以识别不同的包膜蛋白，阻止他们进入免疫T细胞。但是艾滋病病毒的包膜蛋白结构复杂，是一种很特别的三聚体。此種三聚体在发挥作用时是分散开的，只有结束后才会重新聚集成三聚体，结构极其特殊。

艾滋病包膜蛋白是一种结构、作用方式都很复杂的结构，对其结构研究的越透彻越有利于解决疫苗在作用时遇到的问题。所以，对其深入研究对疫苗成功发挥作用具有重要作用。

2.4研制疫苗时，考虑体液免疫和细胞免疫之间的关系

目前研究的疫苗主要是通过抗体竞争性结合HIV病毒表面的抗原。而抗体的增加提高了机体的体液免疫应答，体液免疫应答的过程在一定程度上加重了细胞免疫的负担，会给原本就功能缺陷的细胞免疫功能再次带来伤害。

所以要考虑体液免疫、细胞免疫二者之间的关系，否则不仅会影响整体的免疫效果，还会给原本的免疫系统造成额外的伤害。

2.5加强佐剂的研究

佐剂能增强抗原表面面积，并能延长抗原在体内保留时间，使抗原与淋巴系统细胞有充分接触时间。它还可以把无抗原性的物质转变为有效的抗原，同时增强细胞介导的超敏反应的能力以及产生更有效的保护性免疫，更重要的是佐剂可以保护抗原（特别是DNA，RNA）不受体内酶的分解。

因此，应该加强佐剂的研究，而且佐剂对CTLs（细胞毒T淋巴细胞）的生成具有重要作用。

2.6不断开辟疫苗新思路

尝试多种疫苗的联合使用，期待找到最佳组合。核酸疫苗和蛋白疫苗的联合应用已成为研究的热点之一。

如今，免疫监测、基因组学、蛋白质组学、抗原呈递机制等研究正在不断深入。因此，在不断深入过往研制疫苗思路的同时，更要横向拓展，不断综合利用新兴技术以及各种因素、方法，不断创新开拓研发新思路。

2.7创建非人灵长类HIV/AIDS动物模型

缺乏合适的动物模型来测定和评价疫苗的优劣是疫苗研究进程缓慢的原因之一，目前采用的是SIV病毒感染印度恒河猴的动物模型，也有近年来科研工作者研发出的嵌合病毒（SHIV）来模拟HIV病毒的感染，以此来评估HIV疫苗的有效性。尽管SIV/SHIV模型与人AIDS具有一定的相似性，但是HIV与SIV在包膜结构和抗原性之间仍存在一定的差异，而且也不具备HIV的超级变异能力。

这些动物模型和人体的实际差异，致使设计出的疫苗在动物中的试验效果与临床试验的效果仍有很大差别。因此创建非人灵长类HIV/AIDS动物模型也是之后研究中应该关注的重点。

2.8加快临床实验

尽管有很多疫苗在动物试验阶段表现出良好效果，但在最后临床试验中却表现的不尽人意。所以，应在更有说服力的概念验证数据的支持下，开展大规模人体试验。而且在人体试验中，即使最终未能达到预期效果，失败的原因同样具有重大的研究意义和价值。人体试验将是推动疫苗发展的重要途径，也是疫苗成功研制的一个必要环节。

2.9加强国际合作

国际间的密切交流合作有利于加快攻克HIV的进程，开展国际间的学术交流，在国际范围内开展疫苗的临床检验。

密切的国际交流与合作，将是艾滋病疫苗研制中的重要一步。齐心协力联手突破疫苗研究困境，相信全人类会更早看到曙光。

3总结

随着对HIV基础生物学研究的日益深入，我们对HIV致病机理以及HIV特殊结构的了解逐渐深入，这些最终将帮助我们在AIDS疫苗的研制上有所突破。尽管疫苗研制的路上经历了无数的失败，但是在失败中寻找重要的突破口，是艾滋病疫苗研制中必须要走的一条路，这些失败的原因一定会成为我们成功路上最宝贵的经验。

既往的艾滋病疫苗研究一直在坎坷中顽强地前行，AIDS疫苗的研制对全世界致力于这个领域的工作者来说是一个机遇和挑战并存的过程。相信随着艾滋病疫苗研制工作的不断深入，不断综合、不断创新，人类终会突破疫苗研制中遇到的困境，获得最后成功。

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作者简介

卞婧，广东省广州市华南师范大学生命科学学院2015级本科生，就读于生物技术专业，校级大学生创新创业训练项目负责人，院级培优计划成员。