郑志远 周玉海

摘 要：骨关节炎（OA）是关节的进行性退行性疾病，其特征在于透明关节软骨逐渐退化和骨硬化。这种疾病在世界范围内被认为是导致残疾的第四大原因，对于OA的治疗已成为研究热点。本文旨在回顾间充质干细胞（MSCs）在OA中的应用，尤其是脂肪来源的间充质干细胞（ASCs）与其他疗法的应用，以期对未来的研究有所帮助。

關键词：骨关节炎； 间充质干细胞； 再生疗法； 脂肪来源的间充质干细胞

1 OA与MSCs概述

这种疾病的特征始于分子紊乱（关节组织代谢的改变），然后是生理/解剖学损伤（软骨退化，骨重建，骨赘形成，关节炎），最终丧失正常的关节功能。再生医学（RM）已被证明是实现关节软骨再生的一个很好的选择。MSCs被认为是软骨再生的候选者，因为它们能够向软骨和骨细胞分化并分泌具有再生功能的营养因子。这些干细胞的旁分泌和抗细胞凋亡作用，抗炎和抗衰老功能是再生过程的基础。最近，已经报道了ASCs条件培养基对OA软骨细胞的抗衰老作用，其特征为炎症应激诱导相关衰老标志物有所下调。干细胞参与生物过程，如血管形成，细胞增殖与分化和炎症过程的调节。

2 MSCs

2.1 MSCs来源与应用

MSC可以从各种成体组织获得，例如骨髓，脐带，骨骼肌，滑膜囊和脂肪组织。其中ASCs与其他部位相比具有很多优点，首先脂肪组织丰富且易于获得，并可通过局部麻醉大量获得并引起最小不适。骨髓抽吸物中缺乏MSC，其中包括0.001-0.02%的单核细胞群，而在脂肪组织中单核细胞群为1-7%。此外，脂肪组织被认为是主要来源，因为它含有的MSCs比等体积的骨髓多500倍。同时，从髂嵴收获骨髓时非常痛苦，并且增加了感染的风险。最近，有报道表明关节内（IA）注射同种异体ASCs与透明质酸（HA）结合可以阻止OA进展并促进软骨再生。此外，已有研究使用IA自体ASC疗法成功应用于创伤后软骨缺损。

2.2 MSCs治疗OA可能机制

MSCs引起软骨再生的机制尚不清楚。据推测，这些细胞可能作用于软骨下骨，形成初级修复软骨。在关节腔内注射MSCs是一种新型疗法，可以改善OA症状，因为它们能够刺激受损关节组织局部修复和再生，并减少炎症和相关疼痛。 MSCs通过抑制炎症性T细胞增殖以及抑制单核细胞和髓样树突细胞成熟来调节炎症反应。此外，这些干细胞分泌修复细胞因子，包括TGF-β，血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF），它们负责局部组织修复时的营养作用。另外体外研究已经证明生长因子（GF），例如TGF-β和胰岛素样生长因子1（IGF-1）可以刺激MSC向软骨细胞分化。在IA注射MSC后，这些细胞出现在滑膜中，并且它们表达具有抗炎和软骨形成特性的分子。 MSCs可以帮助在释放位点建立再生微环境，这将改善内源性干细胞的激活和分化，并具有修复关节软骨的潜力。

2.3 MSCs与支架联合应用

为了实现在OA关节中延长再生活性，一些研究提出使用生物分子活化的MSC来潜在地改善软骨和骨软骨病变修复。在实验小鼠的膝关节中，注射ASCs 1个月后只有15%的ASCs可被检测到，并且在6个月内降至1.5%，这一事实证明了使用生物活性支架的需要。支架的存在可以更好的保存这些细胞；此外，增殖，迁移和软骨形成分化在具有大孔径的支架中也同样得到改善。

3 OA中MSCs外泌体

外泌体是由不同细胞产生一类分泌的膜囊泡。已经证明某些类型的外泌体在不同的疾病模型中具有免疫抑制作用，其中包括类风湿性关节炎。 MSC外泌体被认为是MSC分泌中的主要治疗剂，Zhang等人报道了人类MSC外泌体在免疫活性大鼠骨软骨缺损模型中促进软骨再生，因此MSC外泌体有助于在OA中受损关节软骨的再生。MSC外泌体在该研究中的作用机制是加速新组织填充以及增强的II型胶原和硫化糖胺聚糖基质的合成。另一项研究表明，在成人免疫活性大鼠模型中，每周IA注射人胚胎MSC外泌体在12周内诱导再生软骨和软骨下骨。无论如何，基于MSC的疗法的有效性已经被归因于营养因子的旁分泌，并且外泌体在介导组织修复中具有基本作用，因此，外泌体代表了OA的新的治疗选择。

4 小结与展望

细胞疗法是治疗OA的新兴方式，OA中ASCs的应用可以改善关节功能，提示这是一种治疗OA的有效方式。ASCs具有多种优点，包括培养物扩增更快，更多传代细胞保留干细胞表型和多能性。此外，获得脂肪组织比骨髓更加廉价，侵入性较小且可大量获得。尽管如此，还需进一步长期研究来证明和评估ASCs在OA治疗中的有效性及其安全性。然而，重要的是建立用于该生物疗法的标准化治疗方案，并单独评估每个患者的情况。

作者简介：

郑志远，男，汉族，1992.02，河北唐山人，硕士，医师，研究方向：骨关节炎

周玉海，男，汉族，1992.04，河北沧州人，硕士，医师，研究方向：骨关节炎