李闪闪 王心久

摘要：4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺是合成阿托伐他汀钙的重要中间体，其合成方法主要有两种，其中一种是以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β丙氨酸作用下与苯甲醛发生Knoevenagel缩合，得到α，β不饱和衍生物。然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。本文针对α，β不饱和衍生物2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成进行改进优化，缩短反应时间，简化操作，提高产品质量和收率。

关键词：阿托伐他汀；主环中间体；合成

中国心血管病死亡率居疾病死亡构成的首位，高于肿瘤及其他疾病。目前，调血脂市场的他汀类药物主要由阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀七大品种垄断，阿托伐他汀为群龙之首。阿托伐他汀是全合成具有选择性的HMGC0A还原酶抑制剂，主要通过抑制肝脏内HMGCoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度，主要适应症有原发性高胆固醇血症、混合性高脂血症以及纯合子家族性高胆固醇血症，是目前全球处方用量最多的胆固醇药物。

笔者用汇聚合成法合成阿托伐他汀钙的中间体4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧代N，β二苯基苯丁酰胺，以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β丙氨酸作用下与苯甲醛发生Knoevenagel缩合，得到α，β不饱和衍生物。然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。……