张同桐,李志军

(1蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科,蚌埠 233004;2蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科;*通讯作者,E-mail:lizhijundr@126.com)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种多系统、多器官受损的自身免疫性疾病,通过血液中存在多种自身反应性抗体和免疫复合物的沉积,导致慢性炎症和组织损伤[1]。其发病机制至今尚未肯定,大量研究显示是遗传因素和环境因素共同作用的结果。微生物感染是SLE患者死亡的重要原因之一,据报道约20%-40%患者死于感染[2]。SLE患者发生感染的部位较为广泛,以呼吸道及泌尿道感染较为常见,除此之外,中枢神经系统、心脏、关节、滑囊、皮肤及软组织部位的感染均可发生。SLE患者在治疗过程中常常使用激素及免疫抑制剂,随着用药剂量的增加,患者对常见感染及机会性感染的易感性也随之增加。隐球菌感染是SLE患者中较为罕见的并发症,常常发生在免疫力低下的患者中,易侵袭中枢神经系统引起隐球菌脑膜炎(cryptococcal meningitis,CM)。由于隐球菌脑膜炎患者的症状和体征与神经精神狼疮(NPSLE)患者相似,例如都可能因颅内高压导致头痛及呕吐、引起颅神经受损、精神异常、性格改变等,从而延误诊治[3]。现回顾性分析SLE合并隐球菌脑膜炎患者2例的临床特点及转归,并结合外文文献所报道且资料较完善的16例患者综合进行分析。

1 病例资料

1.1 病例1

患者,女,21岁,以“发热8年,咳嗽咳痰1周,间断性头痛3 d”为主诉于2017年2月24日入住蚌医一附院风湿免疫科。患者8年前无明显诱因下出现发热,伴有畏寒、脱发、口腔溃疡、雷诺现象,行相关检查后诊断为“系统性红斑狼疮”,后规律口服泼尼松、羟氯喹等药物并定期门诊随访。病程中患者反复出现病情活动并入院治疗。半月前患者因双手发紫伴鼻出血半月入风湿科,查血常规提示三系减低,考虑病情活动,给予甲强龙500 mg/次,每天1次联合丙种球蛋白10 g/次,每天1次连续冲击治疗3 d,及环磷酰胺0.4 g/次,每天1次静滴治疗。后病情好转,出院后予以泼尼松50 mg/d维持。半月前发现“高血压”,最高血压220/110 mmHg,平素口服硝苯地平控释片+厄贝沙坦氢氯噻嗪片联合降血压,血压波动大。1周前患者受凉后出现咳嗽咳痰,咳白痰,3 d前出现间断性头痛,呈跳跃性,较剧烈,伴非喷射性呕吐。头颅CT:多发性腔隙性脑梗死,未见脑出血。入院后2 d突发四肢抽搐,颈项强直,双眼上翻,口吐白沫,呼之不应持续2 min后症状缓解,意识恢复。行腰椎穿刺术,脑脊液常规示:潘氏实验阳性;红细胞计数23×106/L;白细胞计数150×106/L;中性粒细胞80%;淋巴细胞20%。涂片找隐球菌:查见隐球菌。乳酸测定+脑脊液生化:葡萄糖0.65 mmol/L,氯110 mmol/L,乳酸6.25 mmol/L。呼吸道病原体谱:流感病毒B型IgM抗体:阳性。由于患者经济和家庭原因,无力购买两性霉素脂质体等药物,予以氟康唑抗感染联合甘露醇、甘油果糖降颅压,甲强龙40 mg/次,每天2次控制原发病、奥司他韦抗病毒、降压等对症处理,后患者病情逐渐平稳出院。出院后反复多次头痛,2017年8月10日再次入院脑脊液涂片仍可查见隐球菌,建议加用两性霉素B,后患者出院表示至上级医院就诊。

1.2 病例2

患者,女,43岁,患者因脱发、面部红斑、手和膝关节痛于2017年5月23日入住蚌医一附院风湿免疫科。患者门诊查低补体血症、抗核抗体阳性,抗双链DNA抗体滴度>1 ∶100。给予口服泼尼松25 mg/次,每天1次及羟氯喹200 mg/次,每天1次。5个月后患者泼尼松剂量降至10 mg/d,但出现双下肢水肿和泡沫尿,查24 h尿蛋白5.31 g,肾活检诊断为Ⅳ型狼疮肾炎。予以甲强龙500 mg/次,每天1次冲击治疗3 d,后改为泼尼松25 mg/d。7 d后患者出现发热、咳嗽,行血培养、胸腹电子计算机断层扫描(CT)均正常。患者头痛、恶心、复视、颈亢,行头颅磁共振检查示多发腔隙性脑梗死,左颞软脑膜强化。行腰穿脑脊液压力350 mmH2O,脑脊液涂片可见隐球菌,予以静滴两性霉素B 42 mg/d,氟康唑400 mg/d,4周后患者不适症状逐渐消失,复查脑脊液正常,脑脊液涂片未查见隐球菌,告知患者继续口服氟康唑200 mg至少半年,患者遂出院,门诊随访1年未有复发。

1.3 文献复习

我们总结了外文文献中资料较全的16例SLE合并隐球菌脑膜炎感染的患者,其一般资料见表1及表2。患者男性4例,女性12例。SLE发病年龄12-47岁,平均年龄25岁。SLE合并CM发病年龄14-47岁,平均年龄28岁。SLEDAI评分0-4分代表SLE基本无活动有5例(31%),5-9分轻度活动有5例(31%),10-14分中度活动有3例(19%),≥15分以上重度活动有3例(19%)。这表明SEL患者疾病无活动时也可能受到隐球菌感染。只有1例患者在隐球菌感染时没有服用激素,而本文中2例病例均有激素冲击治疗的病史,说明激素治疗容易增加机会性感染。至少10例(63%)在感染时C-反应蛋白异常升高(2例不详),至少8例(50%)在感染时血沉异常升高(2例不详)。SLE合并CM患者脑脊液中平均糖含量为1.89 mmol/L,较正常值偏低,平均蛋白含量0.81 g/L,较正常值偏高。需要我们注意的是,有患者脑脊液中糖和蛋白质均在正常水平,因此不能以患者脑脊液生化常规参数正常来排除隐球菌感染的可能。所有患者脑脊液中均查见隐球菌,除此之外,其中1例患者痰培养中查见隐球菌,2例患者支气管镜毛刷标本查见隐球菌,3例患者血培养中查见隐球菌,1例患者皮肤活检查见隐球菌。只有1例患者死亡,在静脉滴注两性霉素B的第10天,死于急性呼吸窘迫综合征。1例进展至终末期肾病,成功完成肾移植术。3例患者预后差,有语言或运动障碍。11例(69%)预后良好。据文献描述这11例均及时行脑脊液培养,在小于2周内得到确诊,均静滴两性霉素B及口服氟康唑。因此,早期诊断和及时有效的治疗可以极大地改善患者的预后。

表1外文文献中SLE合并隐球菌脑膜炎患者的一般资料

文献性别SLE年龄CM年龄SLEDAI评分泼尼松剂量(mg/d)Khairullah等[3]女13143725Gonzlez等[4]女1617025Gonzlez等[4]女24241460Gonzlez等[4]女3639060Gonzlez等[4]男1818840Gonzlez等[4]男1717040Gonzlez等[4]女26433610Zhong等[5]女243185Zhong等[5]女2632815Zhong等[5]女424285Zhong等[5]女24241245Zhong等[5]女1720215Zhong等[5]女1214140Matsumura等[6]男474750Saltoglu等[7]女35451016Sivalingam等[8]男-21560

表2外文文献中SLE合并隐球菌脑膜炎患者的一般资料

文献CRP(mg/L)ESR(mm/h)脑脊液糖(mmol/L)蛋白质(g/L)预后Khairullah等[3]--0.70.85右侧瘫痪Gonzlez等[4]60401.331.16良好Gonzlez等[4]122210.45良好Gonzlez等[4]701030.890.96良好Gonzlez等[4]13291.561.24终末期肾病Gonzlez等[4]11102.220.5良好Gonzlez等[4]15350--死亡Zhong等[5]3132.490.41良好Zhong等[5]22.91151.121.21良好Zhong等[5]3.51162.710.4神经后遗症Zhong等[5]0302.930.18良好Zhong等[5]5701.50.25良好Zhong等[5]99.3373.241.11良好Matsumura等[6]--3.331.46良好Saltoglu等[7]1701001.111.74语言功能受损Sivalingam等[8]90962.280.23良好

2 讨论

2.1 SLE合并隐球菌脑膜炎的发病机制

隐球菌系环境腐生菌,可见于鸟类粪便、植物腐败物污染的土壤中,呈全球性分布,主要通过呼吸道吸入发酵的孢子而致病,常常侵袭部位为中枢神经系统、皮肤和肺。在免疫抑制的患者中易感,尤其是T淋巴细胞功能缺陷的患者[3]。全球每年约100万获得性免疫缺陷综合征患者发展成为隐球菌脑膜炎,近1/3患者在3个月内死亡[9]。SLE合并隐球菌脑膜炎具体机制尚不明确,SLE患者免疫功能紊乱,多种细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)、α干扰素(IFN-α)异常表达,参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子-Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)的出现,直接导致机体对外界病原体的抵抗力低下[10,11]。除此之外,为控制原发病,激素及免疫抑制剂的使用也增加了机会性感染的风险。SLE患者的脑脊液缺乏可溶性隐球菌因子及补体激活系统,存在高浓度的多巴胺、天门冬酰胺为隐球菌形成良好的培养基,有利于隐球菌的生长[12]。因此,SLE患者易受隐球菌的侵袭。

2.2 SLE合并隐球菌脑膜炎的临床表现及诊断

SLE合并隐球菌脑膜炎最常见的表现是脑膜脑炎,患者常常抱怨头痛、发热、嗜睡、精神错乱,少见的症状为视乳头水肿、颅神经麻痹、耳鸣、听力下降,出现上述症状常常提示预后不良[13]。据报道,大约1/3的CM患者会出现脑梗死,隐球菌最常侵袭部位是基底节、内囊和丘脑[14]。患者行脑脊液检查发现颅内压异常增高,颅内压异常增高引发的严重后果为视力减退甚至失明及脑疝,表现为意识障碍、瞳孔散大、心跳呼吸骤停等,因此对于隐球菌脑膜炎的患者治疗的关键是控制颅内高压。3-10周内死亡的隐球菌性脑膜炎患者中40%与颅内高压有关,而且患者误诊时间越长,预后越差[15]。研究报道颅内高压的机制[16]:①中枢神经系统中隐球菌的生长及增多的隐球菌多糖抗原阻碍脑脊液的正常回流通路或导致脑脊液吸收障碍,可引起脑脊液的异常蓄积,形成交通性的脑积水。②隐球菌引起脑实质感染后会出现强烈的脑膜炎症反应,表现为头痛、恶心、呕吐,查体可出现脑膜刺激征。对于此类患者可行眼底检查,是一种早期快速发现颅内高压的无创检查方法[17]。高度怀疑CM的患者尽早行腰椎穿刺,留取脑脊液行墨汁涂片染色、脑脊液培养或隐球菌乳胶凝集实验,以明确诊断。Hung等[18]对3 165名SLE患者长达20年的随访中发现17人并发中枢神经系统感染,其中10例为CM,7例为细菌性脑膜炎。10例CM患者中,4例脑脊液参数正常,而脑脊液印度墨汁染色和隐球菌乳胶凝集试验阳性。

2.3 SLE合并CM的治疗及预后

目前,对于隐球菌性脑膜炎的治疗药物主要分三类[19]:①大环多烯类:两性霉素B,它对大多数真菌均有疗效,耐药性较少,但不宜透过血脑屏障,一般推荐鞘内注药,可以增加脑局部和脑脊液的浓度。但其对肝肾功能有损伤,而两性霉素B脂质体肾毒性明显减低,但目前价格昂贵,生产厂家少。②三唑类:比较常用的有氟康唑、伊曲康唑,伏立康唑及泊沙康唑应用较少。脑膜炎患者脑脊液中蛋白含量增高,三唑类药物血浆蛋白结合率高达99.8%,因此脑膜炎时脑脊液含量增高。③核苷酸类似物:5-氟胞嘧啶。美国传染病协会指南[20]推荐两性霉素B[0.7-1.0 mg/(kg·d)]联合5-氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]诱导治疗4周。两性霉素B可以破坏隐球菌的细胞膜,有利于5-氟胞嘧啶的渗入,继而抑制隐球菌合成核酸。氟康唑(400 mg/d)至少持续8周巩固治疗。随后氟康唑(200 mg/d)维持治疗6-12个月。在无维持治疗的患者中,CM的复发率高达15%-20%[21]。若患者有持续的免疫抑制,年龄较大,SLEDAI评分较高、CD4+T细胞水平较低、隐球菌抗原滴度较高,这些情况提示患者预后较差,且易受隐球菌的重复感染,一般推荐终生维持治疗[3、12]。因隐球菌感染引起的颅内高压,可应用药物治疗,如糖皮质激素、甘露醇、甘油果糖及利尿剂。药物治疗无效可行脑脊液引流,对于顽固性颅内高压患者,可通过间断腰穿引流、腰椎置管持续引流、必要时可行脑室、腹腔分流[22]。

2.4 小结

SLE合并隐球菌感染较为罕见且容易复发,临床表现缺乏特异性。特别是在医生延误诊治时,病死率极高。因此,临床工作中,对于SLE患者出现不易解释的头痛、恶心呕吐、视力损害、发热和其他提示中枢神经系统感染的症状时,排除禁忌证,尽早行腰椎穿刺,留取脑脊液送检。明确诊断后及时加用抗真菌药物,根据诱导、巩固、维持三部曲治疗,以达到更好的预后和减少复发。