张令春 王姣峰 祁献芳 秦玉花

两性霉素B治疗侵袭性曲霉菌致肝损伤及影响因素分析

张令春 王姣峰 祁献芳 秦玉花

两性霉素B；侵袭性曲霉菌；肝损伤；影响因素

两性霉素B(amphotericin B)是结节性链丝菌产生的一种大环多烯类广谱抗真菌药物［1］,是治疗大多数深部真菌感染的首选药物,但其不良反应也最为显著,如电解质紊乱、血细胞破坏以及肾脏、心脏和肝脏的毒性等。其中肾毒性最为常见,而肝毒性易被忽视。本文就本院近年来27例应用两性霉素B治疗侵袭性曲霉菌时发生的肝脏毒性反应作以下总结,并就减少两性霉素B肝损伤的措施加以分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院 2012～2013年呼吸科和呼吸重症监护室收治的具有典型临床症状及真菌培养阳性的27例患者,男15例,女12例,年龄45～79岁,平均年龄67岁。

1.2治疗方法 所有患者均采用两性霉素B粉针剂 (上海新亚药业有限公司,国药准字H31020821)治疗,两性霉素B的具体用法：开始使用两性霉素B 5 mg,加入10%葡萄糖液500 ml缓慢静脉滴注,若无严重不良反应,第5天起剂量可增加 5 mg/d,直至剂量达20～30 mg/d,治疗过程中每3天监测1次肝功能。以后维持该剂量静脉滴注。两性霉素B累积总量一般＞2 g,少数患者总量＞3 g。对伴有细菌感染者,在抗真菌治疗的同时根据药敏选择高敏抗生素辅助治疗,对伴有高血压者同时服用降压药。

1.3统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1肝损伤的发生情况及转归 27例患者在治疗前检查肝功能各项指标,其中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素及凝血酶原活动度等指标均正常,在应用两性霉素B治疗过程中有15例出现肝功能异常。ALT增高15例,ALT平均为201 U/L；AST增高12例,平均为79.3 U/L； 黄疸7例,总胆红素平均为42.6 mmol/L。发生肝损伤的患者给予停用两性霉素B注射液,并给予保肝药物复方甘草酸苷,应用数天后,11例患者肝功能基本恢复。

2.2肝损伤与两性霉素B剂量的关系 初次发生肝损害时两性霉素B的累积剂量平均为(672.0±1.2)mg,出现最显著肝损害时两性霉素B的累积剂量平均为(1277.0±1.3)mg,初次发生肝损害时两性霉素B的累积剂量与出现最显著肝损害时两性霉素B的累积剂量比较,差异有统计学意义(P=0.03＜0.05)。

3 讨论

目前常用的抗真菌药物杀灭真菌的同时也对宿主细胞产生毒性作用,国内外均有抗真菌药物导致肝损伤的报道［2］。在国产注射用两性霉素B的说明书中写到其肝毒性较少见,可致肝细胞坏死,急性肝功能衰竭亦有发生。国外报道两性霉素B所致肝损害较为少见,而国内学者报道其发生较为明显,是两性霉素B最常见的不良反应之一［3］,并且两性霉素B的肝毒性与其累积剂量密切相关［4］。两性霉素B可引起肝毒性,不容忽视,其肝毒性与其累积剂量密切相关,具体关系需做进一步的研究。临床药师在监测两性霉素B用药的过程中,应注意密切监测肝功能指标的变化,计算两性霉素B的累计剂量,减少其肝毒性的发生。

另据文献［5］报道两性霉素B所致肝损伤大都为可逆的。本试验观察发现患者发生肝损伤时,采取一定措施大部分肝功能均能基本恢复。这提示两性霉素B造成的肝损伤,通过及时、正确的方法纠正是可以恢复的,临床药师在监测两性霉素B不良反应的过程中,应严密注意肝功能的改变,静脉滴注时减慢输液速度；并有报道称预防性使用保肝药物,有可能减轻抗真菌药肝毒性的程度；当发现有肝损伤的时候,应立即停药并给予细胞色素C、辅酶A等对症支持、加用保肝药物进行治疗［5］。本试验还发现两性霉素B所致肝损伤的发生与药物的累积剂量有密切的关系,在用药过程中必须谨慎加量,必要时进行血液药物浓度检测。

由于两性霉素B的不良反应严重,近年来,两性霉素B的其他剂型相继出现。两性霉素B脂质体的有效成分为两性霉素B,脂质体包裹后增加了对真菌膜内上麦角固醇的亲和力,降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力,从而提高了抗真菌活力,对宿主器官的损伤则大为降低,副作用小。有报道［6,7］称两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物、两性霉素B胶体分散体3种剂型,这3种制剂均可降低传统两性霉素B的毒性,且疗效更好。作者考虑这可能与患者对两性霉素B 脂质体的耐受性较好,可较快达到维持剂量并且更容易与真菌细胞膜的麦角固醇相结合有关。两性霉素B脂质体价格较贵,经济条件允许的情况下可考虑使用两性霉素B脂质体减少肝毒性的发生。

在中国知网和万方数据库里均检索不到两性霉素B致谷氨酰转肽酶升高的文献。谷氨酰转肽酶催化以下反应：谷胱甘肽+氨基酸→谷氨酰氨基酸+半胱氨酰甘氨酸。谷氨酰转肽酶在肝脏的活性强度居第三位(肾＞胰＞肝),在肝脏广泛分布于肝细胞毛细胆管一侧和整个胆管系统［8］。在胆汁淤滞、特异性谷氨酰转肽酶同工酶生成(肝癌)、酒精性肝损害等情况时升高。两性霉素B与谷氨酰转肽酶之间的关系需要提供更多病例的佐证。

总之,针对两性霉素 B 的肝毒性,临床药师在监护患者用药的过程中,应注意监测肝功能的改变,从小剂量开始缓慢静脉滴注,对于有基础病、免疫力差的患者预防给予保肝药物；一旦出现肝损伤,应立即停药并给予保肝药物、并给与细胞色素C、辅酶A等对症支持治疗。另外还可通过改变药物剂型降低肝毒性,经济条件允许的患者可应用新型高效低毒的抗真菌药两性霉素B胶态分散体或两性霉素B脂质体,减轻两性霉素B肝毒性的程度。

［1］蒋正立,林建群.多烯类抗真菌药物的研究新进展.中国药业,2006,15(7):62.

［2］白艳,李悦,刘斌.抗真菌药肝毒性的文献计量学分析.药物不良反应杂志,2014,16(3):134-136.

［3］卢鑫,孙文逵,高伟,等.雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta分析.中国呼吸与危重症监护杂志,2012,11(1):28-36.

［4］朱利平,石尧忠,翁心华,等.两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎所致肝损害及其危险因素分析.中华内科杂志,2002,41(7): 484-485.

［5］Bleibel W,Kim SD,Silva K,et al.Drug-induced liver injury: review article.Dig Dis Sci,2007,52(10):2463-2471.

［6］梁蓓蓓,王睿.抗真菌药研究进展与不良反应.临床药物治疗杂志,2004,2(2):5-12.

［7］张静,徐敬根.两性霉素B 与两性霉素B 脂质体治疗真菌感染的疗效比较.当代医学,2011,17(9):102-104.

［8］荣令,周新.米卡芬净单药及联合两性霉素B对小鼠侵袭性肺曲霉病的治疗作用.实用临床医药杂志,2008,12(12):12-15.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.17.146

2016-04-27］

450003 河南省人民医院药学部临床药学科

秦玉花