陈栖栖，路涛，王甲甲，周婷，周乔，龙丽，周彬

(四川省医学科学院,四川省人民医院，成都 610072)

类风湿关节炎(RA)是一种主要累及双手、双足、双腕等小关节的自身免疫性疾病。关节炎、滑膜炎为其典型的病理特点，病变呈慢性、对称性、进行性进展，表现为关节滑膜炎性渗出、细胞浸润、关节压痛等，严重者出现软骨侵蚀、关节正常解剖结构破坏、关节畸形和功能障碍。近年来RA发病年龄呈年轻化，女性为高发人群[1]。脂联素(AD)是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质，可与其受体结合发挥多种生物学效应，在RA中发挥抗炎和促炎的双重作用[2]。本研究对132例RA患者和72例同期体检健康者的临床资料进行分析，探讨RA患者血清AD水平与关节损伤的关系。

1 临床资料

选取四川省人民医院风湿免疫科2015年3月～2017年3月接诊的132例RA患者(RA组)为研究对象。纳入标准：①符合中华医学会风湿病学分会制定的《类风湿关节炎诊治指南》中RA的诊断标准[3]；②晨僵时间至少持续1 h；③至少有3个关节积液或软组织肿胀；④X线片检查显示手、腕关节周围软组织肿胀、关节周围骨质疏松、关节间隙狭窄，⑤手、腕关节疼痛；⑥均处于活动期，病程≤1年。排除标准：①合并高脂血症、心脏病、高血压、糖尿病等基础疾病者；②合并炎症性肠病、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病者；③哺乳期或妊娠期妇女；④细菌或HBV、HIV等病毒感染者；⑤合并恶性肿瘤者；⑥有血脂代谢药物服用史者；⑦接受过抗风湿类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等影响AD水平的药物治疗者；⑧有噻唑烷二酮类药物服用史者；⑨有吸烟史者;⑩临床资料不全者。其中男31例、女101例，年龄23～80(57.93±8.31)岁，BMI 23.54±6.85。另将72例同期体检健康者作为对照组，男15例、女57例，年龄22～78(56.27±8.14)岁，BMI 23.75±6.92。两组年龄(t=1.37，P>0.05)、性别(χ2=0.19，P>0.05)、BMI(t=0.21，P>0.05)比较，差异均无统计学意义。本研究内容经四川省人民医院伦理委员会批准；所有患者签署知情同意书。

2 方法与结果

2.1 关节损伤情况 采用意大利MECALL castor-50-hf X线扫描仪行双手X线检查，对两侧腕关节腕骨7个区域的骨侵蚀情况、8个区域关节间隙狭窄情况，10个掌指和近指关节的关节间隙狭窄、骨侵蚀情况行Sharp评分[4]，总评分为关节侵蚀与关节间隙狭窄评分之和。关节间隙狭窄评分：无狭窄为0分，局部狭窄为1分，弥漫性狭窄面积<1/2为2分，弥漫性狭窄面积≥1/2为3分，关节强直或关节脱位为4分。关节骨侵蚀评分：无骨侵蚀为0分，散在的骨皮质破坏侵蚀为1分，任何一侧关节面的骨侵蚀面积<1/2为2分，任何一侧关节面的骨侵蚀面积≥1/2为3分，关节完全侵蚀破坏为5分。总分>50分判为关节损伤。本研究132例RA患者中有关节损伤74例、无关节损伤58例。

2.2 血清AD水平 采用双抗夹心法测定两组血清AD水平，严格按照试剂盒说明书操作(试剂盒购于上海恒远生物科技有限公司)。RA组、对照组血清AD水平分别为(17.78±5.56)、(12.29±3.81)μg/mL，两组相比P<0.05。RA患者有关节损伤(74例)与无关节损伤者(58例)血清AD水平分别为(19.57±5.93)、(15.50±4.96)μg/mL，两者相比P<0.05。

2.3 血清AD水平判断RA关节损伤的效能 绘制血清AD水平判断RA关节损伤的ROC曲线，计算曲线下面积。结果显示，曲线下面积为0.905，当临界值为16.38 μg/mL时，约登指数最大值为0.753。以血清AD水平16.38μg/mL为诊断临界值，其判断RA关节损伤的灵敏度为89.19%(66/74)、特异度为89.66%(52/58)、准确率为89.39%(118/132)、阳性预测值为91.67%(66/72)、阴性预测值为86.67%(52/60)。

图1 血清AD水平判断RA患者关节损伤的ROC曲线

3 讨论

研究证实，骨侵蚀或骨丢失是导致RA患者关节损伤的主要原因，如软骨下骨的局灶性侵蚀、血管翳侵害关节边缘导致的局灶性侵蚀、炎症关节关节端骨量丢失等[5]。大量研究表明，脂肪因子参与了多种疾病的炎症反应过程。AD是血清中含量最高的脂肪因子，属于可溶性补体C1a-TNF-α超家族的一种多聚体蛋白，与糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化等疾病均存在密切联系[6]。

在RA的关节炎症反应中，一方面，AD可通过诱导人白细胞释放IL-10，下调干扰素-γ水平，抑制脂肪细胞中脂多糖产生的IL-6，从而发挥其抗炎作用[7]；另一方面，能促进TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的释放，从而发挥促炎作用[8]。本研究RA组血清AD水平较对照组升高，与我们前期的研究结果一致，证实AD高表达可促进RA的发生及发展。关于AD与RA患者关节损伤的关系及其作用机制争议较大[9]。曾婷等[10]认为，RA患者外周AD水平明显高于正常人，与RA患者的关节损伤密切相关。但张贤政等[11]认为，RA患者血清AD水平与关节损伤无明显相关性。本研究RA有关节损伤者血清AD水平高于无关节损伤者，ROC曲线分析结果显示，血清AD水平临界值(16.38 μg/mL)判断关节损伤的灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值、阴性预测值均较高。证实血清AD水平可作为RA患者关节损伤的判断指标。有学者发现，RA患者关节液中AD水平明显升高，表明高水平AD可能不是来自血液途径，可能来源于关节炎症环境中的脂肪组织或滑膜组织[12]。既往研究表明，BMI高的RA患者的关节损伤发生率明显高于BMI正常者，可能原因为脂肪组织在炎症环境中释放游离脂肪酸，促进肝脏合成甘油三酯和游离脂肪酸，从而影响脂代谢，加重关节损伤[13]。AD具有不同的亚型，可通过刺激TNF-α和血管内皮生长因子的分泌促进RA的关节破坏，同时关节局部的脂肪组织可通过释放AD，与血液中的骨保护素、细胞核因子κB受体活化因子配体等细胞因子共同调节破骨细胞的生成和骨侵蚀，从而在RA关节损伤的发生发展过程中发挥重要作用[14]。

综上所述，血清AD水平升高可促进RA患者关节损伤的发生；血清AD是判断RA患者关节损伤较为敏感的指标。