勾志静，耿 良

1.河南科技大学第一附属医院(洛阳 471000)，2.郑州大学附属肿瘤医院(郑州 450008)

主题词 脊柱炎，强直性/中西医结合疗法 @补肾强脊颗粒 成纤维细胞

强直性脊柱炎(AS)是以中轴关节炎症为主，与感染、免疫障碍、遗传相关的慢性疾病，发病机制不明[1]。本病起病较为隐匿，病史缠绵难愈，致残率较高，临床表现为腰背疼痛，活动不利，脊柱变形、僵硬，畸形，基至出现竹节样变，骶髂关节及外周关节面融合，对患者生活质量产生严重影响。在我国，该病发病率高达0.3%，青年人为高发人群[2]。有学者活检AS患者骨组织，结果发现AS患者成骨细胞的成骨能力普遍下降，由此推测骨形成减少是AS的主要原因[3]。骨形态发生蛋白(BMP)是骨生长启动因子，促进成骨细胞分化，参与成骨，有研究显示BMP能诱导血管、肌肉、间充质及纤维细胞，转化骨系细胞[3]。Smad是细胞内信号的转导蛋白,把TGF-与其受体结合，产生信号传导，细胞外因子进入细胞核内，表达转录因子，促进细胞的定向分化[4]。有研究认为BMP/Smad信号通路是骨形成的重要信号传导通路[5]。这就为探索抗骨化方法提供重要线索。AS是难治医学问题，目前仍缺乏有效理想的方式，寻求安全有效的治疗是AS医生研究的重点。西医治疗主要有患者教育、功能锻炼、药物及关节置换术等，但疗效欠佳。中医治疗该病有一定优势，本研究主要探讨补肾强脊颗粒联合塞来昔布对强直性脊柱炎(AS)成纤维细胞的抗骨化作用，并探讨两药联用对BMP/Smad信号通路的影响，以期为相关患者提供参考。

资料与方法

1 一般资料 选取我院疼痛科2015年5月至2017年5月收治AS患者100例，均处于疾病的活动期。采用随机数字表法分为两组，每组50例。对照组：男性27例，女性23例；年龄20～60岁，平均年龄(32.64±3.81)岁；病程1.5～12年，平均(6.52±2.43)年；大学及以上学历15例，高中20例，初中10例，小学5例，文盲0例。观察组：男性28例，女性22例；年龄21～60岁，平均年龄(31.92±4.63)岁；病程2～13年，平均(6.85±2.61)年；大学及以上学历16例，高中17例，初中13例，小学3例，文盲1例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。本试验已获本院伦理委员会批准，并且患者及家属了解方案，并签署知情同意书。

纳入标准：符合纽约标准(1984年)[6]，病程至少3个月，活动时疼痛缓解；腰活动受限；胸廊的扩展范围缩小；双侧的骶髋关节炎在II-IV级间，单侧骶髋关节炎在III-IV级间。0级，表现正常；I级,怀疑有变化；II级，存在轻度的异常；III级，存在明显异常；IV级，存在严重异常，表现为完全性关节强直；年龄18岁以上；资料完整；临床依从性好。排除标准:不符合上述临床诊断标准者；合并严重心、脑、肝肾等脏器功能不全及造血系统障碍者；做过相关治疗或参加其他药物临床试验而影响观测结果者；有智力、认知、精神障碍患者；资料不全、不按规定用药者；有胃肠道病史者；妊娠或哺乳期者；合并肾上腺皮质激素用药者；皮肤过敏者均以排除。

2 治疗方法 对照组：口服塞来昔布胶囊(批号：20141206)100 mg/次，2次/d。观察组：在对照组基础上联用补肾强脊颗粒：雷公藤、淫羊藿、巴戟天20 g，熟地、当归、杜仲、赤芍、川断、怀牛膝、细辛各10 g，甘草6 g，(批号： 20141121)，10 g/次，2 次/d。若患者烦躁易怒，舌红，脉弦，为肝阳上亢型；可加菊花、枸杞子、山药等，若患者腰膝酸软、舌质淡、脉沉细，为肾精亏虚型，可加生地、麦冬、龟板等；若形体肥胖、舌质淡滑、脉濡细，为痰湿蒙闭型，可加半夏、胆南星、陈皮、枳实；若腰部僵硬、不能活动，关节肿痛、身重发热，口干口苦，小便黄赤，舌红苔黄腻，脉弦数，为湿热内郁，可加淡豆豉、栀子、茵陈蒿、龙胆草；若腰骶部冷痛，骨节酸痛，得温则舒，身重，阴雨天加剧，口淡，不渴，舌淡红，苔白，脉弦紧；为风寒侵袭，可加桂枝、麻黄、附子、肉桂；两组均连续用药6个月。

3 疗效评价标准 抗骨化疗效指标：Bath强直性脊柱炎病情活动指数(BASDAI)[7]量表、强直性脊柱炎功能指数(BASFI)[7]量表、疼痛采用10cm的视觉模拟评分(VAS)、晨僵时间、病人及研究者4级总体评价。脊柱活动度检测：Schober试验、踝间距、扩胸度、指地距、枕墙距。SPARCC评分评估：行骶髂关节MRI评分。蛋白印迹法检测，严格按试剂盒说明书操作进行。

4 统计学方法 本研究应用SPSS22.0统计学软件进行处理，计量资料采用均值±标准差表示，组间采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用F检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效比较 治疗前两组临床疗效各指标均无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组临床疗效各指标均较前显著改善(P<0.05)，且观察组在BASDAI积分(13.29±5.13)分、BADFI积分(21.48±6.47)分、疼痛积分(1.56±0.54)、晨僵时间(18.57±7.93)均较对照组显著改善(P<0.05)，见表1。

2 两组抗骨化疗效 两组治疗前后各积分项、观察项均有降低。观察组治疗后1个月、3个月、6个月的各项积分改善情况均优于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组抗骨化疗效指标比较(分)

续表

组 别时间晨僵时间病人4级总体评价研究者4级总体评价观察组治疗前48.97±11.282.79±0.042.77±0.05 治疗1个月31.34±8.73△2.21±0.03△2.35±0.04△ 治疗3个月22.86±9.36△1.68±0.04△1.71±0.05△ 治疗6个月18.57±7.93▲1.27±0.06△1.31±0.04▲对照组治疗前49.13±12.092.91±0.062.82±0.04 治疗1个月42.39±9.61△2.34±0.05△2.43±0.03△ 治疗3个月28.45±8.49△1.85±0.03△1.92±0.03△ 治疗6个月22.67±8.74△▲1.53±0.02△1.46±0.03▲

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与观察组比较，▲P<0.05

3 两组脊柱活动度比较 治疗前，两组脊柱活动度各指标均无统计学差异(P>0.05)，治疗后，两组Schober试验、扩胸度、指地距均较前显著改善(P<0.05)，且观察组在Schober试验(4.42±1.14)较对照组(3.84±1.21)显著改善(P<0.05)，见表2。

表2 两组脊柱活动度比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与观察组比较，▲P<0.05

4 两组SPARCC评分比较 治疗前两组SPARCC评分无统计学差异(P>0.05)。治疗后观察组SPARCC评分(6.27±3.26)分，对照组(7.35±2.45)分均较前显著改善(P<0.05),见表3。

表3 两组SPARCC评分比较(分)

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

5 两组BMP受体水平比较 治疗前两组BMP受体水平无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组BMP受体水平均较前显著改善(P<0.05),且观察组BMP-II受体水平显著降低于对照组(P<0.05)，见表4。

6 两组Smad水平比较 治疗前，两组Smad水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后两组Smad水平均较前显著改善(P<0.05),且观察组Smad1水平(0.806±0.048)、Smad5水平(0.413±0.078)显著降低于对照组(P<0.05)，见表5。

表4 两组BMP受体水平比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与观察组比较，▲P<0.05

表5 两组Smad水平比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与观察组比较，▲P<0.05

讨 论

AS是一种原因尚未明确，侵犯以骶髂、脊柱为主的中轴关节，慢性、炎性、全身性病[8]。表现为腰背僵硬、疼痛、活动受限、关节炎等，还可累及肺、肾、心等器官。归属于祖国医学“骨痹”、“竹节风”、“大偻”、“痹症”、“龟背风”等[9]。《素问·痹论》云：“肾痹者，善胀，尻以代踵，脊以代头”。《内经》曰：“大偻，身体俯曲，不能直立，背脊弯曲”。《素问》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也”。古医学者常认为AS为本虚标实之症，肾气不足乃本，风寒湿等外邪乃标[10]。王莉[11]发现AS患者以肾阳虛为主，寒邪入侵为辅，影响筋骨滋养而发病。宋俊垚[12]认为肾精亏虛贯穿AS始终。现代医学表明AS骨化主要累及脊柱及关节附近的结缔组织，其主要成分是成纤维细胞[13]。有研究显示AS患者棘上韧带及髋关节成纤维细胞进行体外培养，具备成骨性[14]，因此,可认为骨化的靶细胞是成纤维细胞。

本次研究中加上补肾强脊方药，方中雷公藤,归肝肾经，祛风除湿，活血通络，现代药理学具有抗炎、提高免疫力的作用；熟地,归肝肾经；淫羊藿、巴戟天,补命门、补肾壮阳、强筋骨,杜仲、川断,补益肝肾、强筋壮骨；怀牛膝,气味苦酸平，主治寒湿痿痹、膝痛，具有提高抵抗力的作用，诸药合用，相得益彰，可见补肾强脊之功效。本次研究结果显示,观察组在BASDAI积分、BADFI积分、疼痛积分、晨僵时间均较对照组显著改善；表明补肾强脊颗粒联合塞来昔布具有抗骨化作用。并且，补肾强脊颗粒联合塞来昔布发挥抗骨化作用，可能通过抑制BMP/Smad信号通路的活化。