孙 慧，田卫东

(复旦大学 生命科学学院 生物统计学与计算生物学系，上海 200438)

精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的精神障碍类疾病，影响全球约1%的人群[1].这种疾病表现的症状为幻觉、情感淡漠、认知缺陷等[2]，给患者带来了痛苦，使患者的预期寿命减少10～20年，大约10%的患者死于自杀[3].患者需要24h看护，可能受到他人的歧视和外界的排斥[4].此外，精神分裂症给社会带来了沉重的负担，美国每年用于精神分裂症医疗等方面的费用达到600亿美元[5].所以，精神分裂症的治疗十分关键[1,4].

药物治疗是治疗精神分裂症的主要手段[3].目前，治疗精神分裂症的药物有多种，如氯丙嗪、氯氮平、利培酮等，主要靶向5-羟色胺、多巴胺、组胺的受体[6]，但是这些药物仍存在以下问题： (1) 疗效差.这些药物大多只针对一种靶基因，不能改善精神分裂症的所有症状[7].如氯丙嗪只拮抗多巴胺受体，不能改善患者的认知缺陷[8].(2) 药物不良反应严重[7].例如，氯氮平会引起患者的白细胞数量急剧减少[6].(3) 患者容易对药物产生耐受性[9].如利培酮靶向多巴胺受体，治疗一段时间后，无法改善患者的幻觉症状和认知障碍[10].Lieberman等[11]的研究表明超过70%的患者会产生耐药性.综上所述，迫切需要新型安全有效的药物治疗精神分裂症，而开发新药物的重要环节是发现可用于药物治疗的靶基因[3,6].因此，本研究的目的是预测精神分裂症药物的靶基因.

精神分裂症药物已有的靶基因大多和神经递质功能相关，具有相似的作用机制，在功能上紧密相关[12].我们推测药物新的靶基因和药物已知靶基因在生物功能上也具有紧密的联系，所以，我们利用网络中已知靶基因和其他基因之间的功能关联预测药物新的靶基因.之前，我们开发了一种基于网络预测复杂疾病基因的算法——GenePANDA[13]，该方法通过计算功能网络(STRING)中每个基因到已知疾病基因的相对距离来预测基因和疾病的相关性.GenePANDA是一种通用的方法，根据药物已知靶基因，GenePANDA也可以用来预测药物新的靶基因.此外，疾病通路对疾病的发生发展机制十分重要.因此，本研究中我们基于DrugBank中药物已知的靶基因，结合GenePANDA的预测结果和已知靶基因富集出的通路预测治疗精神分裂症药物的新的靶基因.文献验证说明预测得到的靶基因是精神分裂症药物靶基因或潜在的精神分裂症药物靶基因.此外，我们还在DrugBank中寻找靶向这些基因的药物，通过文献探究其用于治疗精神分裂症的可行性.

1.1 已知靶基因收集

DrugBank数据库(http:∥www.drugbank.ca/)收录了8261种药物的代谢、吸收、药理学、靶基因等多方面的详细信息，是目前最全面的药物数据库之一[14].收集已知靶基因流程如下： 首先，在DrugBank数据库中检索“schizophrenia”，得到治疗精神分裂症的药物ID号.之后，我们从DrugBank数据库(5.0版)的文本文件中根据药物ID号提取了这些药物的靶基因当做药物已知靶基因.

1.2 检验靶基因在网络中的聚集程度

GenePANDA基于校正网络距离预测靶基因，预测效果高度依赖于已知靶基因在网络中的聚集程度.聚集程度越高，预测效果越好[13].为了检验已知靶基因的聚集程度，我们首先从GenePANDA校正后的距离网络(具体校正方法见2.3部分)中提取所有靶基因及其之间的距离，组成一个靶基因子网络，计算这个子网络的平均距离.之后，我们从包含19038个基因的校正网络中随机抽取与已知靶基因数目(181个)相同的基因，计算这些基因构成的子网络的平均距离，随机抽取重复1万次.最后，我们根据随机抽取子网络的平均距离构成的分布，查看已知靶基因的平均距离是否显著小于随机，平均距离越近则代表靶基因在网络中越聚集.

1.3 GenePANDA预测靶基因

和网络中随机挑选的基因相比，候选药物靶基因与已知靶基因具有更强的功能相关性，也就是说，在网络中候选靶基因比随机挑选的基因距离已知靶基因更近.我们使用GenePANDA预测新的药物靶基因，该方法能够通过计算STRING网络中每个基因到已知靶基因的相对距离来预测基因和已知靶基因的功能相关性，相关性越强的基因越有可能是新的靶基因[13].

通过GenePANDA我们得到19038个基因的排名，排名越靠前的基因，和已知靶基因在网络中的距离越近，即它们之间的功能关联越强，则该基因越有可能是靶基因.最后，我们选取前200名基因，去掉其中的已知靶基因，将剩余的基因作为候选靶基因.

1.4 功能富集分析

疾病特异相关的生物过程和功能对于疾病的发生和发展至关重要，但是STRING是一个综合了调控、代谢、共表达等多方面信息的巨大网络，GenePANDA基于STRING网络的预测结果具有很强的系统性，缺失了和疾病特异相关的生物过程信息，预测的基因不一定都是和精神分裂症特异相关.所以，我们用DAVID(https:∥david.ncifcrf.gov)[15]对已知靶基因进行基因本体(Gene Ontology, GO)和生物过程(Biological Process, BP)[16]富集分析，使用错误发现率(False Discovery Rate, FDR)进行多重检验校正[17]，筛选出PFDR校正<5%的通路.将通路中的基因和GenePANDA预测的候选靶基因取交集，得到最终的靶基因.

1.5 文献验证

为了验证我们预测的靶基因，我们通过PubMed数据库(https:∥www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)对预测结果进行文献检索，并对检索结果进行人工验证，然后根据验证结果对预测靶基因分类.具体做法如下： 我们首先使用“schizophrenia”和基因symbol名称两个关键词一起检索，若存在检索结果，则该基因和精神分裂症直接相关，在检索结果中人工查看预测出的基因是否为精神分裂症药物靶基因或者在致病通路中发挥重要作用.如果基因被文献报道为精神分裂症药物靶基因，则该基因被认为是关键靶基因；如果基因在致病通路中发挥重要作用，将该基因定义为潜在靶基因.若不存在检索结果，则认为这类基因目前没有文献报道和精神分裂症有关，然后使用“nerve”或“brain”和基因symbol名称进行检索，若存在检索结果，则在这些结果中人工查看基因是否为神经系统相关基因，如果是，则该基因可能参与神经相关通路进而和疾病相关，定义为其他靶基因，否则认为该基因和神经系统不相关，在本研究中不予考虑.

此外，我们还将预测的关键靶基因、潜在靶基因和其他靶基因输入STRING[18](https:∥string-db.org)得到其分子作用关系，使用Cytoscape[19]生成这些分子作用关系网络，探究了关键靶基因和潜在、其他靶基因之间的信号传导调控关系.

1.6 预测结果的应用

对于预测得到的靶基因，我们在DrugBank中寻找靶向这些基因的药物，然后在PubMed中以关键词“schizophrenia”和药物名称一起检索，人工查看检索结果，探究药物用于治疗精神分裂症的研究进展.

2 结果与分析

2.1 已知靶基因在网络中的聚集情况

在DrugBank检索“schizophrenia”得到81种药物，提取出对应的靶基因181个.为了检测靶基因在网络中的聚集程度，我们提取出靶基因子网络如图1(a)所示，并计算了靶基因子网络和随机抽取1万次子网络的平均距离.如图1(b)中蓝色概率密度曲线为随机子网络平均距离的分布，红色标注为靶基因子网络的平均距离为0.7948.图1(a)表示靶基因在网络中紧密相连，具有密切的相关性，图1(b)说明和1万次随机挑选的子网络相比，靶基因子网络的平均距离显著(P<10-4)小于随机子网络的平均距离，这表示网络中各个靶基因之间的距离很近，即所有的靶基因在STRING网络中是高度聚集的，它们之间具有密切的功能联系.而GenePANDA是基于校正的STRING距离网络预测靶基因，预测效果高度依赖于已知靶基因在网络中的聚集程度.聚集程度越高，预测效果越好[13].

图1 靶基因子网络示意图及靶基因子网络和随机子网络平均距离比较Fig.1 Schematic diagram of target gene sub-network and comparison of mean distance between target gene sub-network and random sub-network(a) 靶基因子网络示意图(靶基因子网络由181个点和1816条边组成);(b) 靶基因子网络和随机子网络平均距离比较.蓝色的概率密度分布曲线是1万次随机子网络的平均距离分布情况，红色标注为靶基因子网络的平均距离0.7948.

2.2 GenePANDA预测靶基因

根据在DrugBank中得到的181个高度聚集的靶基因，应用GenePANDA预测新的药物靶基因.校正原始距离后，对于STRING网络中的每一个基因，用该基因到网络中其他基因的平均距离减去该基因到靶基因的平均距离，得到该基因和靶基因的相关分数.通过GenePANDA得到19038个基因和已知靶基因的相关性分数，按照分数由高到低排名.图2(a)为表示GenePANDA预测效果的准确率召回率图，曲线下面积(Area Under Curve, AUC)为0.1736，这表示GenePANDA预测效果良好.对于每一个基因，GenePANDA给出的分数越高，说明该基因在网络中和已知靶基因的距离越近，功能关联性越强，越有可能是新的靶基因.我们选择排名前200多个基因，去除其中43个已知靶基因，将剩余的157个基因作为候选药物靶基因.这157个候选药物靶基因在STRING网络中与已知靶基因距离相近，互相之间存在功能联系.

图2 GenePANDA预测效果、功能富集分析和预测靶基因对应药物情况Fig.2 The prediction performance of GenePANDA, function enrichment and situation of drugs targeting predicted genes(a) GenePANDA预测效果图，即准确率召回率曲线，AUC为0.1736；(b) 已知靶基因的GO_BP富集结果；(c) 15个预测得到的靶基因对应的54种药物的分类.

已知靶基因功能富集出的55个生物通路和功能(图2(b))对于精神分裂症的发生和发展至关重要，我们将显著富集的GO_BP所包含的879个基因和GenePANDA预测的候选靶基因取交集，最终得到48个靶基因(表1).这些靶基因不仅在STRING网络中和已知靶基因紧密相关，而且都在与精神分裂症特异相关的通路或生物过程中，具有重要的生物意义.

2.3 功能富集分析

已知靶基因的功能富集分析说明181个靶基因在生物功能上密切相关.由图2(b)可见，共有55个GO_BP富集结果.富集结果主要包括多巴胺通路、谷氨酸通路、G-蛋白受体相关神经传递和乙酰胆碱神经元过程等，在已有文献报道中被报道参与精神分裂症病理学过程[1,20-22].有多个富集结果和G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptor, GPCR)有关，GPCR是一类膜蛋白受体，在神经系统中广泛表达和分布，可以和多种配体如多巴胺、谷氨酸等相结合，控制神经元的兴奋性和调节突触神经传递，在许多生理活动中起着非常重要的作用[22].GPCR是中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)中神经药物最常见的靶点，常见的抗精神病药如氟哌啶醇和奥氮平对GPCR具有拮抗作用[12].多巴胺通路过度活跃是精神分裂症的一个明显特征[23].多巴胺受体由GPCR介导进行神经传递，精神分裂症患者CNS的部分区域中，多巴胺受体过度活跃，引发了多巴胺能神经元活动异常，造成患者出现幻觉[10].谷氨酸通路也是对神经系统和精神分裂症十分重要的通路，富集结果中共有9个谷氨酸通路相关.谷氨酸通路由GPCR偶联，谷氨酸受体(mGlu)有多种亚型，分布在大脑的多个区域，具有多变的结构，丰富的功能，每种亚型都有各自的特异性.如mGlu2和mGlu3在突触前和突触后表达，与G-蛋白偶联，抑制下游的腺苷酸环化酶[22].谷氨酸通路的异常有助于精神分裂症的发生.乙酰胆碱(ACh)是外周神经系统和CNS神经元活动的有力调节因子[21].在细胞水平上，ACh通过毒蕈碱性乙酰胆碱受体和烟碱乙酰胆碱受体的活化，增加类神经元的兴奋性，比如锥体细胞和树突状靶向γ-氨基丁酸能(GABA)中间神经元[24].这些生物过程和通路都具有重要的功能，它们的紊乱会导致神经递质传递的异常，对神经系统的活动产生消极影响，最终导致了精神分裂症的发生.

表1 靶基因预测结果及文献验证

关键靶基因(13个)： 被文献报道为精神分裂症药物靶基因；潜在靶基因(16个)： 被文献报道为精神分裂症相关基因；其他靶基因(19个)： 被文献报道为神经系统相关基因.

2.4 文献验证

对于预测得到的48个靶基因，经过文献检索和人工验证后，29个和精神分裂症直接相关，其中13个基因被已有文献报道为精神分裂症药物靶基因，被本研究定义为关键靶基因，剩余16个基因被认为是潜在靶基因；另外19个基因没有文献报道它们和精神分裂症直接相关，但是和神经系统相关，被定义为其他靶基因(表1).关键靶基因是在文献报道中被认为具有研究价值的精神分裂症靶基因，这里我们对几个关键靶基因进行举例说明.GALR3是甘丙肽三型受体，是一种重要的神经递质基因，参与调节认知感觉等生理过程.Marcos等[25]的研究发现，在精神分裂症动物模型中，GALR3是与氟哌啶醇疗效和副作用相关的新型靶基因.神经肽Y(NPY)和皮层兴奋、应激反应等功能有关[26]，分布在CNS和外周神经系统的有限区域，使得作用于神经肽的药物能够发挥选择性药理作用，具有较小的副作用[27].目前针对该药靶正在开发的神经肽受体调节剂配体在精神分裂症临床模型中具有良好的效果，并且能够改善药物不良反应[27].SLC17A6编码一种谷氨酸转运蛋白，通过释放的谷氨酸的量调节突触活性[20].Wallen等[28]的研究表明谷氨酸神经传递通路是多巴胺信号传导通路的上游，SLC17A6的抑制引起谷氨酸传递变慢，导致下游多巴胺结合位点的显著减少.已知的精神分裂症药物阿立哌唑(Aripiprazole)是多巴胺激动剂，SLC17A6作为阿立哌唑靶基因的上游基因，具有重要的药靶研究意义.以上的研究说明关键靶基因对于精神分裂症的发生发展十分重要，有的是药物已知靶基因的上游调控基因，有的已经作为药物新的靶基因应用在动物模型研究中.

潜在靶基因是精神分裂症相关基因，虽然现有研究没有报道这些基因是精神分裂症药物的靶基因，但是这类基因在突触传递和神经传导等方面发挥作用，对疾病的发生发展十分重要，是潜在的精神分裂症药物靶基因.如DBH编码多巴胺β-羟化酶，负责催化多巴胺(DA)转化为去甲肾上腺素，精神分裂症患者的血浆DBH存在功能障碍，影响了多巴胺通路的正常活动[29].研究表明[29]多数精神分裂症病药物通过慢性阻断多巴胺能传递发挥疗效，这使患者血浆的DBH活性升高而出现运动障碍，这种副作用是多种精神分裂症药物的主要问题，所以该基因不仅在致病传导通路中起重要作用，而且对精神分裂症药物的安全性十分关键.其他靶基因是指目前没有其和精神分裂症直接相关报道的基因，但这些基因可能是一些抗精神病药物的靶基因，或者参与疾病相关通路，未来有可能成为药物新的靶基因.如NMUR1是神经介肽U(NMU)的一种受体，属于GPCR，主要在外周神经系统中表达.NMUR1在肥大细胞中高度表达，促进肥大细胞介导的炎症，而精神分裂症患者的血液和脑脊液中具有高水平的炎症反应，这些免疫改变会影响多巴胺能，血清素能，去甲肾上腺素能和谷氨酸能的神经传递，一些抗炎药物如环氧合酶-2抑制剂有利于早期精神分裂症的治疗[30].PTGDR2是前列腺素D2受体，Onaka等[31]的研究表明PTGDR2介导小鼠的抑郁行为.在动物模型中，药物拉米托班、慢性皮质酮通过靶向PTGDR2治疗抑郁症状.

不仅3类基因对于疾病具有重要意义，而且关键靶基因和潜在、其他靶基因之间存在密切的信号传导或调控关系.如图3(a)所示，该分子作用网络由48个点(13个关键靶基因、16个潜在靶基因、19个其他靶基因)和130条边组成，每条边相连的基因具有激活、抑制、催化、转录调控等相互作用关系.网络的平均节点度数是5.42，而STRING网络中随机抽取48个点的期望边数为11，说明该分子作用网络内基因的互作关系显著密切[18].网络中深红色连线(关键靶基因和潜在靶基因关联)共有37条，浅红色连线(关键靶基因和其他靶基因关联)共有33条，深红色和浅红色连线共有70条，占据总条数(130条)的比例超过一半，说明关键靶基因和潜在靶基因、其他靶基因之间的关系密切.网络中度数最高的两个基因分别为NPY(35)和SST(31)，这两个基因都是关键靶基因，我们以这两个基因为例具体说明关键靶基因和潜在靶基因、其他靶基因之间的关系.cAMP是最常见的第二信使之一，参与调节关键的生理过程如代谢、分泌、基因转录等[32].在cAMP信号通路(图3(b))中，位于细胞膜上的GPCR(SSTR1、SSTR2、SSTR5、NPY1R等)通过结合细胞外的信号分子(如生长激素抑制剂SST、神经肽Y(NPY)等)将其转运到细胞内，激活的GPCR信号促进下游的转导子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)的α亚基(Gi)结合三磷酸鸟苷(GTP)，由于Gi的GTP酶活性低，会将GTP水解为GDP，从而终止信号，使得AC受到抑制，降低了细胞内cAMP水平，影响下游信号传导反应[32].

图3 三类靶基因分子作用网络及cAMP信号通路部分示意图Fig.3 Molecular action network of three types of target genes and partial diagram of cAMP signaling pathway(a) 关键靶基因、潜在靶基因和其他靶基因的分子作用网络.蓝色： 关键靶基因，绿色： 潜在靶基因，粉色： 其他靶基因.线条代表基因间具有分子相互作用关系，线条越粗说明作用关系越强.(b) cAMP信号通路部分示意图.位于细胞膜上的GPCR蛋白质(包括SSTR1、SSTR2、SSTR5、NPYR1、HTR1F等)将细胞膜外的激素、神经递质和信号分子等转运到细胞膜内进行下游相互作用.Ach： 乙酰胆碱；GABA： γ-氨基丁酸能；NPY： 神经肽Y；SST： 生长激素抑制素；SCFA： 短链脂肪酸；Serotonin： 血清素.GPCR： G蛋白偶联受体；SSTR1： 生长激素抑制素受体1；SSTR2： 生长激素抑制素受体2；SSTR5： 生长激素抑制素受体5；NPY1R： 神经肽Y受体1；HTR1F： 5-羟色胺受体1F；Gi： G蛋白α亚基；AC： 腺苷酸环化酶；cAMP： 环磷酸腺苷.

2.5 预测靶基因的应用

文献验证说明我们预测的靶基因和精神分裂症有关，我们认为靶向这些基因的药物有可能治疗精神分裂症，所以我们在DrugBank中寻找靶向48个预测基因的药物，进一步说明我们预测靶基因的应用价值.在48个预测的靶基因中，有15个基因能找到对应的靶向药物，这些药物共有54种(表2)，其中一个基因可能被多个药物靶向，一个药物也有可能靶向多个基因.通过DrugBank了解这54种药物所治疗的疾病，如图2(c)所示大多数药物和神经系统相关[33]，有39种药物被用于治疗癫痫、抑郁等神经系统疾病，另外15种药物被用于治疗过敏、咳嗽、腹泻等其他疾病.通过进一步人工查看文献，探究54种药物被用于治疗精神分裂症的研究进展.我们发现，在39种神经系统药物中，有15种药物被研究可用于治疗精神分裂症(图2(c))，如米安色林本被用于治疗抑郁症，Poyurovsky等[34]的研究发现该药可以改善精神分裂症患者的认知障碍；在15种治疗其他疾病的药物中，有2种药物被用来研究治疗精神分裂症(图2(c))，如右美沙芬本被用于治疗咳嗽，Lee等[35]的研究表明该药辅助治疗可以改善一些精神分裂症患者情感淡漠和回避社交的症状.综上，共有17种药物被研究可用于治疗精神分裂症，在表2中，用*标注出这17种药物，下面我们以一个例子具体说明.

表2 DrugBank中靶向预测基因的药物

*： 已被研究可用于治疗精神分裂症的药物.

在我们的预测结果中，SLC6A1排名第一.通过文献查阅得知SLC6A1编码GAT1，GAT1是氨基酸神经递质GABA的转运蛋白，GABA参与调控单胺能神经元通路和多巴胺能活性[36].GABA的传递受阻是精神分裂症患者的一个明显特征[37].

如图4(a)所示，位于突触前膜的GAT1和位于突触后膜的GABA受体相互竞争结合GABA，GAT1将大量GABA转运到突触前膜内，抑制了突触后膜上的GABA受体结合GABA，阻碍了GABA的传递[38-39].DrugBank中唯一靶向SLC6A1的药物是噻加宾(Tiagabine)，这种药物目前被批准用于治疗癫痫，是SLC6A1的特异性抑制剂.通过文献检索查阅，我们了解到噻加宾可能用于治疗精神分裂症的机理.如图4(b)所示，噻加宾靶向SLC6A1编码蛋白GAT1，对GAT1高度亲和，通过结合GAT1，噻加宾阻断了GABA传递进突触前神经元，导致更多的GABA在突触后细胞表面的受体结合，增强了GABA神经传递[38].综上所述，我们认为噻加宾可能被应用于精神分裂症的治疗.

图4 噻加宾靶向SLC6A1编码蛋白作用机理Fig.4 Mechanism of Tiagabine targeting SLC6A1 encoding proteinGAT1由SLC6A1编码，是GABA的转运蛋白，位于突触前膜，GABA受体位于突触后膜，GAT1和GABA受体相互竞争结合GABA.(a)药物噻加宾作用前，GAT1将大量GABA转运到突触前膜内，抑制了突触后膜上的GABA受体结合GABA，阻碍了GABA的传递.(b)药物噻加宾结合GAT1，阻断了GABA传递进突触前神经元，导致更多的GABA在突触后细胞表面的受体结合，增强了GABA神经传递.

3 讨 论

精神分裂症是一种常见的精神障碍疾病，药物治疗是这种病的主要治疗手段，现有的精神分裂症药物只靶向几类典型的靶基因，存在疗效差、副作用大和耐药性的问题，所以迫切需要开发新的药物来治疗精神分裂症，而发现药物新的靶基因是开发新药的首要环节.因此，本研究根据DrugBank中已知的靶基因，应用GenePANDA预测精神分裂症候选药物的靶基因，然后结合已知靶基因的功能富集结果，从候选药物靶基因中筛选出在已知靶基因功能富集结果中的基因，将这些基因作为最终的预测结果.我们共预测出了48个靶基因.其中，29个和精神分裂症直接相关，13个基因被文献报道为精神分裂症药物靶基因.这些基因不仅和已知靶基因在网络中距离相近，存在调控、代谢等关系，具有紧密的功能相关性，而且可能参与多个精神分裂症重要的神经通路或生物过程中，如多巴胺通路、谷氨酸通路等，对疾病的病理生理学产生重要的影响，具有重要的生物意义[6].此外，本研究还应用48个预测靶基因寻找其在DrugBank中对应的靶向药物，共得到了54种药物，其中17种被报道可用于治疗精神分裂症，进一步说明本研究预测得到的靶基因对开发精神分裂症新型药物具有指导价值.

在预测得到的靶基因中，有多个靶基因的编码蛋白都属于GPCR，如NMUR1、NMUR2、SSTR4等.GPCR在许多脑区域和外周组织中表达，可以和多种配体如神经递质、激素等结合，调控神经元的兴奋和突触的神经传递，在情感、认知、交流等许多生理活动中起着非常重要的作用[40].同时，GPCR在药物设计中被广泛应用，市场上约40%的处方药物以GPCR为靶点[40].另外，我们注意到一些基因都是同一受体的不同亚型，如甘丙肽(GAL)受体、生长抑素(SST)受体、神经肽Y(NPY)受体等，这可能是因为GenePANDA是根据基因间在STRING网络中的距离进行预测，而这些同一物质的不同受体都属于同一蛋白质家族，具有相似的生物功能[41]，在网络中距离很近.

通过预测靶基因找到其在DrugBank中的药物，我们发现同一受体的不同亚型倾向于被相同的药物靶向，如褪黑激素的两种受体MTNR1B和MTNR1A都被4种相同的药物靶向.这可能是因为受体的不同亚型具有高度相似的蛋白质序列和蛋白质结构，形成了相同的模式结构，使得药物能够结合到这些结构，进而发挥作用[41].

GenePANDA应用的是基因网络信息，这使得其预测效果依赖于网络的质量，在以后的研究中，我们或许可以在此基础上加入疾病网络信息、药物网络信息等，以便更加精准地预测精神分裂症药物的靶基因.靶基因预测的一个应用方向是帮助新药的开发[42]，靶基因的寻找是开发新药的首要环节，研究人员可以针对预测的靶基因设计合成化合物，然后进行相关实验，以节约新药研发的时间经济成本[43].如Piyabhan等[44]的研究表明接受PCP治疗后的小鼠可以通过增加前额叶皮质中SLC17A6的密度来恢复精神分裂症的认知缺陷.靶基因预测的另一个应用方向是药物重定位[42]，通过预测基因寻找对应的已知靶向药物，虽然这些靶向药物原本被用于治疗其他疾病，但对它们进行筛选、修饰或许能够发现其具有治疗精神分裂症的新用途[45].目前，不论是新药研发还是药物重定位，大多数研究都只关注疗效、副作用、耐受性某一个方面，而没有从3个方面进行全面研究，但这一问题会随着进一步研究而得到解决，如Mutschler等[46]发现阿戈美拉汀作为一种新型抗抑郁药物，不仅能明显改善精神分裂症的症状，而且在大多数患者中耐受性良好，因此未来应该综合多方面进行全面的研究，为精神分裂症的治疗提供新型、有效、安全的药物.