袁伟曦　刘海平　陈文　余丰　刘丽雅

【中图分类号】R378 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）06--02

鲍曼不动杆菌是一种革兰阴性机会致病菌，主要侵犯免疫抑制、身体虚弱以及有严重基础疾病的患者，常导致肺炎、菌血症、心内膜炎等疾病[1]。2016年度细菌耐药性监测报告提示：在泛耐药革兰阴性杆菌检测中，鲍曼不动杆菌检出率高居首位，对碳青霉烯酶类的耐药率高达70%[2]。多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗日益严峻，急需寻找抑制鲍曼不动杆菌感染的新思路和新方法。作者通过查阅文献，对鲍曼不动杆菌的毒力因子进行了叙述，旨在为研究者综述毒力相关的因子，寻找可用于控制多重耐药鲍曼不动杆菌感染靶位点。

1 菌体成分

1.1 外膜囊泡 外膜囊泡是直径20-200nm的球面双分子层，内含脂多糖、外膜蛋白A[3-4]等多种毒力因子。外膜囊泡的内含物引起宿主损伤的机制各有不同。脂多糖即细菌内毒素，刺激机体产生炎症反应；外膜蛋白A不仅协助鲍曼不动杆菌粘附、入侵宿主，诱导宿主细胞凋亡；还可辅助细菌形成生物被膜，增强鲍曼不动杆菌致病性和抵抗力。外膜囊泡将毒力因子传递至宿主细胞，其自身也成为鲍曼不动杆菌重要的致病因素。通过对比耐药能力不同的鲍曼不动杆菌外膜囊泡的细胞毒性，泛耐药和多重耐药鲍曼不动杆菌分泌的外膜囊泡对细胞毒性更强，促炎能力更明显。外膜囊泡作为与外界环境和宿主接触的重要蛋白，已成为抗生素和疫苗的作用对象，并在抑制细菌生长方面取得重要成果。

1.2 磷脂酶D 磷脂酶D即磷脂酰胆碱磷脂水解酶，溶解宿主细胞膜的磷脂，使鲍曼不动杆菌更易进入细胞，导致细胞凋亡。与相比野生菌株相比，磷脂酶D突变的菌株入侵细胞能力减弱；且磷脂酶D被破坏后，鲍曼不动杆菌在血清中的生存能力减弱，对小鼠的感染率也降低[5]。由此可知，磷脂酶D参与鲍曼不动杆菌入侵细胞的过程，且可增强其在血清中的生存能力。

1.3 青霉素结合蛋白 青霉素结合蛋（penicillin-binding proteins，PBPs）是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，参与细胞壁肽聚糖的合成，PBPs受损，细胞壁功能受损，对外界环境变化的抵抗力下降，细菌生存能力下降。此外，PBPs是β-内酰胺酶类抗生素的作用位点，当其发生改变（数量的改变、亲和力降低、产生诱导型PBPs等）时，该类抗生素不能有效的结合PBPs，丧失抑菌作用。因此，PBPs主要与鲍曼不动杆菌抵抗外界环境和抗生素有关。

1.4 IV型菌毛 鲍曼不动杆菌表面的IV型菌毛参与细菌的粘附、运动、生物被膜的形成。在生物被膜形成的早期，各菌体借助菌毛连接，形成初级聚合体，这是形成成熟生物被膜的基础。鲍曼不动杆菌的菌毛多为甘露糖抵抗型，可使宿主红细胞凝集，引起血管内凝血，导致严重后果。

1.5 荚膜多糖 荚膜多糖可保护菌体抵抗宿主杀灭作用。细菌进入人体后，机体产生一系列抗炎反应，杀灭入侵细菌，荚膜多糖可保护细菌，逃避吞噬细胞等抗炎因子的作用。研究也已证实这一现象，荚膜多糖突变菌株在人血清和腹水中的存活量显著下降，且突变菌株在感染小鼠24小时后被完全清除，而野生菌株的浓度可达107/ml。由此可知，荚膜多糖用于保护鲍曼不动杆菌，延长其能在血清、腹水中生存时间，使感染更为持久，增大治愈难度。

2 毒力岛

毒力岛是编码细菌毒力基因的DNA片段，鲍曼不动杆菌的毒力岛可编码合成唾液酸和唾液酸化的全部基因，统计学分析结果表明唾液酸岛与感染者的疾病转归有关；而小鼠模型证实，含有唾液酸岛的临床分离株对小鼠的感染力更強。唾液酸毒力岛通过影响鲍曼不动杆菌病人的转归和增强菌株毒力，也是鲍曼不动杆菌致病的重要环节。

3 生物被膜

细菌有浮游存在和形成生物被膜两种存在方式，生物被膜可通过抗生素渗透屏障、营养限制和特异性表型等特殊的机制抵抗抗生素的杀伤作用，引起细菌的耐药。鲍曼不动杆菌的生物被膜成熟早、数量多，可存在留置导管、人工关节、冠脉支架等医学植入性器材的表面，给临床带来极大隐患。且这种保护作用在宿主体内也出现，将巨噬细胞与鲍曼不动杆菌生物膜共同培养时，吞噬细胞向细菌生物被膜趋化，却未将其吞噬[6]。形成生物膜保护鲍曼不动杆菌，使细菌能抵抗机体免疫系统的吞噬，从而长期在宿主体内，引起反复感染。

4 对免疫系统和各种灭活因素的抵抗力

4.1 铁代谢 铁离子与鲍曼不动杆菌的运动、粘附、致病力等多方面有关。在铁螯合剂乙二胺四乙酸作用下，鲍曼不动杆菌粘附人体呼吸道上皮细胞和塑料表面的能力及形成生物被膜的能力明显降低[7]，感染能力也大幅下降，这表明铁是鲍曼不动杆菌致病的重要物质。

4.2 抵抗消毒剂 鲍曼不动杆菌可获得qac基因，该基因表达多种消毒剂化合物外排泵蛋白，能将医院常用的消毒剂双肌类（如氯已定）、季胺类（如苯扎溴铵）、碱性染料、腙类化合物等排出体外，使细菌拥有极强的环境适应能力，在医院中长期存活，增加患病几率。

4.3 耐药 鲍曼不动杆菌对多种抗生素天然耐药，还能获取外源耐药基因，使多重鲍曼不动杆菌和泛耐药鲍曼不动杆菌不断出现，临床抗感染治疗甚至出现临床无药可用的状况。目前，已发现鲍曼不动杆菌有耐药岛AbaR1-4，鲍曼不动杆菌耐药岛1（AbaRl）是目前发现的细菌中最大的耐药岛，由45个耐药相关基因紧密集合形成一个86kb的耐药基因簇，能介导多种抗生素耐药。

5 展望

鲍曼不动杆菌临床感染率逐年增加，多重耐药鲍曼不动杆菌和泛耐药鲍曼不动杆菌日趋增多，病人生命面临巨大威胁，抗感染治疗面临严峻挑战，因此迫切需要寻找治疗新思路，以抑制鲍曼不动杆菌感染。抗生素研制周期长，费用高昂，通过干扰鲍曼不动杆菌的毒力因子，减弱细菌的毒力和耐药力，使原有的抗生素再次发挥抑菌功效，或许比一味研发新的抗生素更有效。

参考文献

曾宪炳，刘军，钟如柱等.鲍曼不动杆菌临床流行病学特点及耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染的危险因素研究[J].临床急诊杂志，2018，139（1）：1-5.

胡付品，郭燕，朱德妹等.2016年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2017，17（5）：481-491.

黎皓思，潘频华.鲍曼不动杆菌黏附相关机制研究进展[J].2015，15（5）：496-500.

张小姣，曹炬，黄世峰等.鲍曼不动杆菌外膜蛋白OmpA的原核表达及保守性分析[J].中国免疫学杂志，2013，29（9）：969-973.

刘向磊，林军，胡海峰等.革兰阴性菌磷脂酶D致病机制的研究进展[J].世界临床药物，2012，33（10）：616-619.

马晓春，代军，徐磊，等.鲍曼不动杆菌生物膜形成机制研究进展[J].中国感染与化疗杂志，2018，18（1）：124-128.