詹先琴 王燕,2*

1. 新疆医科大学研究生学院，新疆 乌鲁木齐 830000 2. 新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830000

弥漫性毒性甲状腺肿(Graves’disease，GD)是常见的自身免疫性疾病[1]，其发病的关键与机体产生大量针对甲状腺自身受体的特异性抗体有关[2-3]，其中促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibodies，TRAb)的产生和升高是最重要的致病原因。维生素D(Vitamin D)是一种脂溶性激素，为环戊烷多氢菲类化合物，其活性形式为1,25(OH)2D3，体内维生素D水平的主要评价指标为25-羟维生素D[25(OH)D]。维生素D作为机体钙、磷代谢调节的重要激素之一已被大家所熟知。近年来随着维生素D特异性受体(Vitamin D receptor，VDR)的发现，维生素D在免疫性疾病及慢性疾病中的作用逐渐被人们重视，它不仅在骨代谢中扮演重要的角色，而且与多种慢性疾病密切相关[4-5]，例如1、2型糖尿病、心血管疾病、感染性疾病、自身免疫疾病及癌症等。VDR是细胞内受体，属于类固醇/甲状腺核受体家族，表达在人类免疫细胞上[6]，如巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞等。维生素D发挥作用的分子机制与VDR有关，这就奠定了维生素D在先天性免疫和适应性免疫中发挥重要作用的基础。最近的研究结果提示维生素D缺乏可能与GD的发病有关，并且维生素D缺乏可能是GD发病的危险因素之一。

1 维生素D对GD发病机制的影响

GD是一种器官特异性自身免疫性疾病，其与桥本氏甲状腺炎(hshimoto thyroiditis，HT)同属于自身免疫性甲状腺疾病[7-9](autoimmune thyroid diseases，AITD)。GD的特点是机体产生致病性甲状腺自身抗体和甲状腺组织的淋巴细胞浸润，这提示免疫因素可能是GD发病的核心问题[10]，GD患者体内细胞因子的异常表达，导致体内辅助T细胞(Th1、Th2、Th17)及调节性T细胞(Treg)比例不平衡[11-13]，而辅助T细胞和调节T细胞之间的平衡在维持甲状腺免疫耐受方面十分重要，其不平衡会导致体内甲亢相关免疫因子异常增多，从而刺激B细胞产生大量针对甲状腺细胞促甲状腺激素受体(thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR)的自身抗体-甲状腺刺激抗体(thyroid-stimulating antibody，TSAb)[14]，其中TRAb是最主要的自身抗体，TSAb通过结合TSHR后激活腺苷酸环化酶，引起甲状腺细胞的增生和三碘甲状腺氨酸(triiodothyronine，T3)、甲状腺素(thyroxine，T4)的合成、分泌增加，并且通过下丘脑、垂体负反馈减少促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的产生，引起一系列GD的临床表现[15]。见图1。

图1 GD病发病的免疫机制及维生素D作用机制Fig.1 The immune mechanism of Graves’ disease and the action mechanism of vitamin D

维生素D通过影响树突状细胞(dendritic cells，DC)的表型和功能，抑制DC的分化和成熟[16]，以及抑制DC源细胞因子(IL-4、IL-12和IL-23)的产生，从而抑制辅助T细胞向Th1、Th2、Th17细胞分化，阻断自身免疫反应引起的甲状腺功能亢进。维生素D在调节Th1、Th2、Th17细胞功能以及细胞因子IL-4、IL-17的分泌中起着重要的作用[17-19]，其主要通过抑制抗原提呈细胞(主要是树突状细胞)显著抑制Th1细胞活性及其分泌的炎性细胞因子(IFN-γ和IL-2)[20]，导致Th1辅助的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)活性的抑制[21]，从而避免了这些细胞对甲状腺滤泡细胞的破坏。同时，维生素D可直接作用于Th1、Th2细胞，通过抑制或上调Th1、Th2细胞活性及其分泌的细胞因子水平，恢复机体Th1/Th2细胞平衡，从而恢复机体免疫平衡，达到抑制自身免疫反应发生的目的。此外，维生素D可抑制辅助T细胞分化为Th17表型，且抑制Th17源性细胞因子IL-17及IL-21的产生，同时可促进调节性T细胞(Treg)的代谢[22]，恢复机体Th17/Treg细胞平衡，抑制Th17诱导的甲状腺炎症反应。维生素D还可抑制B细胞增殖、浆细胞分化、免疫球蛋白分泌和记忆B细胞的生产[23]，这些免疫调节作用均有助于抑制GD发病。见图1。

一些研究证实维生素D水平偏低或缺乏者GD患病率增高[24-26]。Misharin等[27]通过研究BALB/c小鼠维生素D缺乏是否可以调节促甲状腺激素受体免疫引起GD患者的甲状腺机能亢进，发现维生素D缺乏的BALB/c小鼠比维生素D充足的BALB/c小鼠更可能产生持久的甲状腺机能亢进。证实低血清维生素D水平可促使甲状腺免疫功能障碍。除此之外，Wang等[28]及Xu等[29]的系统综述中包括26项相关研究，显示低维生素D水平增加GD风险。另一方面，GD是一种TRAb引起的甲状腺功能亢进的自身免疫甲状腺功能紊乱疾病[30-31]，有研究发现低水平的维生素D可增加GD患者TRAb的表达，Zhang等[32]研究报道较低的维生素D水平增加GD患者血清TRAb滴度。这些研究结果均提示维生素D缺乏可能是促使GD发病的危险因素之一。

在图1中，树突状细胞(dendritic cells，DC)分泌不同的细胞因子，使抗原已致敏的CD4+Th细胞Th0向不同的T细胞分化，导致体内辅助T细胞(Th1、Th2、Th17)及调节性T细胞(Treg)比例不平衡，产生的各种细胞因子可刺激B淋巴细胞产生针对甲状腺滤泡细胞的TRAb，从而导致甲状腺细胞的增生和T3、T4合成、分泌的增加。维生素D通过抑制DC分泌细胞因子，从而抑制免疫细胞分化，同时其可直接作用于Th1、Th2、Th17、Treg细胞，抑制Th1、Th17细胞活动，增强Treg细胞活动，从而抑制甲状腺自身免疫活动，对甲状腺起保护作用。

2 维生素D对GD患者骨代谢的影响

一些研究发现，自身免疫性甲状腺疾病患者维生素D缺乏的患病率明显高于正常人群[33-34]。Yasuda等[35]研究发现GD患者体内维生素D水平显著降低，且与甲状腺体积呈负相关，而与甲状腺功能亢进的严重程度无关。此外，另一些研究发现对比于正常人群及病情缓解的GD患者，病情未缓解的GD患者血清维生素D水平下降更明显[36]。在Yasuda等[35]的研究中也证实病情未缓解的GD患者较那些病情缓解的GD患者维生素D水平更低。其机制可能是GD患者体内存在高甲状腺激素状态，而甲状腺激素可通过影响肾脏1-α羟化酶活性从而降低血清活性维生素D水平，因此，GD患者体内维生素D较正常人偏低。维生素D在调节机体钙磷代谢及骨代谢方面具有重要作用，它通过影响胃肠道及肾脏对钙磷的吸收及排泄，维持血清钙磷平衡，并且其可直接作用于成骨细胞前体细胞，促进其分化成熟。维生素D缺乏时机体对钙吸收减少，导致血清钙较少，从而促进甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌，促进破骨细胞分化成熟，引起骨转换增加，骨量大量丢失导致骨质疏松，从而增加骨折风险。GD患者体内维生素D水平偏低，可能预示着GD患者机体内将出现一系列骨代谢紊乱的发生，测量GD患者体内维生素D水平，有助于GD相关骨质疏松的治疗和预防。

3 补充维生素D对GD的影响

虽然已经有研究者证实维生素D缺乏与GD有关，但是补充维生素D对GD的影响仍是未知的。一些研究结果显示补充维生素D能显著降低血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)滴度[37]。Unal等[38]通过研究GD患者体内维生素D及甲状腺自身抗体水平，发现GD患者体内维生素D水平偏低，维生素D水平与甲状腺抗体水平呈负相关。由此可见补充维生素D可能有助于改善GD患者的免疫障碍，从而延缓疾病进展，改善预后。另外，一些研究发现治疗GD的同时补充维生素D有助于甲状腺功能的恢复，Kawakami-Tani等[39]的临床试验研究表明，接受24 w甲巯咪唑和维生素D联合治疗的GD患者较单独使用甲巯咪唑治疗的患者甲状腺功能恢复的速度更快。朱志刚等[40]通过观察研究联合维生素D和钙剂治疗对GD患者血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平的影响，发现治疗GD的同时联合维生素D和钙剂不仅能够有效降低ALP水平，还能够提高抗甲状腺药物(antithyroid drug，ATD)的治疗效果，使甲状腺功能更好地恢复。Egrise等[41]通过动物实验发现严重缺乏维生素D饮食喂养的大鼠较维生素D充足饮食喂养的大鼠血清TSH较低。由此可见，在治疗GD的同时补充适当维生素D可能有助于甲状腺功能的恢复。维生素D是一种免疫调节剂，一些研究还发现高维生素D状态下循环中TSH水平偏低，可直接抑制TSH刺激的甲状腺滤泡细胞的碘摄取及滤泡细胞的生长，从而可减少GD患者产生过多甲状腺激素及改善甲状腺肿大状态。Chailurkit[42]和同事通过一队列研究证实在年轻人中高维生素D状态下循环促甲状腺素水平低，而Zhang等[43]的研究提示老年人中也存在该现象。此外，维生素D补充剂可抑制甲状腺和T细胞之间的炎症反应[44]，对预防自身免疫性甲状腺疾病进展有保护作用。然而，现有的证据还存在不足，尚不能认为补充维生素D有助于GD的预防或治疗，要证实补充维生素D有利于GD还需更严谨、科学的研究证据，以及维生素D的最优安全剂量需进一步研究。

还有研究显示维生素D水平可能与GD预后及复发有关，Ahn等[45]的研究结果提示体内维生素D水平低于14.23 ng/mL的GD患者，停用抗甲状腺药物后GD的复发率较高。血清维生素D水平偏低促进GD复发的机制可能与维生素D的免疫调节作用有关[46]，维生素D缺乏可视为GD复发的独立危险因素。此外，Rotondi等[47]的一篇综述提到维生素D水平不仅是GD发病的危险因素，而且可能影响GD的康复治疗效果。

综上所述，维生素D作为机体钙磷代谢调节的重要激素，维持着机体骨与矿物质盐代谢平衡，GD患者体内维生素D水平降低可能预示着患者机体内将出现一系列骨代谢的紊乱，监测GD患者体内维生素D水平的变化，可能有助于及早地发现GD患者体内骨代谢紊乱，从而有利于甲亢相关骨质疏松的治疗和预防。目前，GD与维生素D缺乏之间的关系仍有争议，现有的数据支持维生素D在GD发展过程中发挥一定作用的想法，但还需要进一步的流行病学研究，尤其是干预性实验研究。对于补充维生素D是否对GD的预防和治疗有帮助也仍是未知的，仍需要更进一步的研究证实。明确维生素D与GD之间的关系，有助于GD的早期诊断和治疗，对于GD的预防也有重要意义。