袁岳宏 林连兴

局部晚期非小细胞肺癌肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer, LA-非小细胞肺癌), 不管是美国国立综合癌症网络(NCCN)指南［1］, 还是中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南［2］均推荐同步放化疗作为一线治疗方案。常用的同步化疗方案有顺铂联合足叶乙甙、顺铂联合紫杉醇及顺铂联合多西他赛等, 但这些方案具有较严重的毒副反应［2］。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂, 有较高的抗癌活性, 且毒副反应较少［3］。在日本, 替吉奥于2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。我国SC-103试验结果显示,替吉奥联合顺铂(SP组)一线治疗晚期非小细胞肺癌的PFS和OS非劣效于多西他赛联合顺铂(DP组)。SP组Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少性发热及中性粒细胞减少的发生率明显低于DP组［4］。SP方案在晚期非小细胞肺癌表现出非劣于标准方案的疗效和良好的安全性, 本文选取24例局部晚期非小细胞肺癌患者进行了一项前瞻性随机对照单中心的临床研究,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2015年3月~2017年4月收治的24例局部晚期非小细胞肺癌患者, 纳入标准：①病理确诊为非小细胞肺癌的初治患者；②年龄18~70岁；③TNM分期ⅢA~ⅢB期(UICC第7版)；④功能状态评分(KPS)评分≥70分；⑤治疗前血常规、肝肾功能正常, 心电图检查基本正常；⑥自愿入组, 签署知情同意书, 依从性好, 配合随访。排除标准：①复治的患者；②30 d内使用过其他抗肿瘤药物或同时参加其他临床研究；③已知对本试验用药过敏；④依从性差, 或患有精神疾病, 不能自控。将所有患者随机分为A组和B组, 各12例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较［ ±s, n(%)］

表1 两组患者一般资料比较［ ±s, n(%)］

注：两组比较, P＞0.05

A组(n=12) B组(n=12)年龄(岁) 59.42±7.26 57.33±6.53性别 男 12(100.0) 11(91.7)病理类型 鳞癌 10(83.3) 10(83.3)腺癌 2(16.7) 2(16.7)KPS评分 70分 3(25.0) 2(16.7)80分 8(66.7) 8(66.7)90分 1(8.3) 2(16.7)TNM分期 ⅢA期 5(41.7) 5(41.7)ⅢB期 7(58.3) 7(58.3)项目

1. 2 治疗方法 两组均采用三维适形放疗, 肿瘤区(GTV)包括肿瘤原发灶及转移淋巴结。CTV包括GTV及外放8 mm区域。计划靶区(PTV)在CTV基础上左右前后方向外放5~8 mm、头脚方向外放10~15 mm, 剂量60~66 Gy(2 Gy/次, 5次/周)；正常组织限制剂量：肺V20≤35%, 心脏V60≤30%、V40≤80%, 食管V50≤50%, 脊髓≤45 Gy。A组采用放疗同步替吉奥+顺铂治疗, 化疗方案为放疗第1天开始口服替吉奥, 体表面积(BSA)≤1.25 m2者40 mg/次,1.25 m2＞BSA≤1.50 m2者50 mg/次, BSA＞1.50 m2者60 mg/次,2次/d, 连服14 d；顺铂20 mg/(m2· d)第1~3天给药, 3周为1个疗程, 共治疗2个疗程。B组采用放疗同步多西他赛+顺铂治疗, 多西他赛75 mg/ m2第1天给药, 顺铂20 mg/(m2·d)第1~3天给药, 3周为1个疗程, 共治疗2个疗程。

1. 3 观察指标及疗效判定标准 比较两组近期疗效及生存情况(PFS、OS)。近期疗效判定标准参考文献［3］分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。总缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。观察两组毒副反应(白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、粒细胞减少性发热、恶心、呕吐、疲乏、放射性食管炎、神经毒性及脱发)情况, 按照世界卫生组织(WHO)分级标准, 分为0~Ⅳ度。随访：放化疗期间每周复查血常规, 放化疗后每3个月复查血常规、肿瘤标志物、肝肾功能及胸腹部CT、骨扫描, 必要时行头部MR、正电子发射断层计算机扫描技术(PET-CT)等检查。末次随访时间为2017年10月25日。

1. 4 统计学方法 采用顺铂SS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t检验；中位数以M(P25、P75)表示, 采用非参数检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组近期疗效比较 A组CR 1例、PR 8例、SD 1例、PD 2例, 近期ORR为75.0%, 近期DCR为83.3%；B组CR 1例, PR 11例, SD 0例, 近期PD 0例, 近期ORR和DCR均为100.00%；两组近期ORR和DCR比较差异均无统计学意义 (P＞0.05)。

2. 2 两组生存情况比较 中位随访时间14.2个月。A组和B组的中位PFS分别为8.1个月［95%CI(6.086, 10.114)个月］和11.6个月［95%CI(6.573, 16.627)个月］, 比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见图1。A组和B组的中位OS分别为17.9个月［95%CI(10.868, 24.932)个月］和22.7个月［95%CI(7.882,37.518)个月］, 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图2。

图1 两组患者PFS的Log-rank生存分析

图2 两组患者OS的Log-rank生存分析

2. 3 两组患者Ⅲ~Ⅳ度毒副反应情况比较 A组Ⅲ~Ⅳ度脱发发生率低于B组, 差异有统计学意义(P＜0.05)；两组白细胞减少、中性粒细胞 减少、血小板减少、粒细胞减少性发热、恶心、呕吐、疲乏、放射性食管炎、神经毒性发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者Ⅲ~Ⅳ度毒副反应情况比较［n(%)］

3 讨论

基于多项Ⅲ期临床研究及一项Meta分析［5,6］的结果,同步放化疗被推荐为局部晚期非小细胞肺癌首选的治疗方式, 但最佳化疗方案尚未确定, 常用的含铂双药同步化疗方案有较高的毒副反应。国内外有不少的研究［7-10］显示替吉奥联合顺铂治疗非小细胞肺癌疗效不劣于标准含铂双药方案, 且有较高的安全性。中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)也推荐顺铂方案用于晚期非小细胞肺癌的一线化疗［11］。

本研究对比三维适形放疗同步顺铂方案及DP方案治疗非小细胞肺癌, 结果显示, A组近期ORR为75.0%, 近期DCR为83.3%, B组近期ORR和DCR均为100.00%；两组近期ORR和DCR比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。A组和B组的中位PFS分别为8.1个月和11.6个月, 比较差异有统计学意义(P＜0.05)；A组和B中位OS分别为17.9个月和22.7个月, 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。A组Ⅲ~Ⅳ度脱发发生率低于B组, 差异有统计学意义(P＜0.05)；两组白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、粒细胞减少性发热、恶心、呕吐、疲乏、放射性食管炎、神经毒性发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。 国内有学者比较三维适形放疗同步替吉奥联合奈达铂化疗方案与吉西他滨联合奈达铂化疗方案治疗Ⅲ期非小细胞肺癌［12］, 结果与本研究有所不同, 其研究显示两组疗效相当, 而替吉奥联合奈达铂组毒副反应低于吉西他滨联合奈达铂组。

美国退伍军人医院的研究和CAMS研究均表明在肺癌的同步放化疗中, 相对于紫杉醇类联合铂类, EP方案疗效更好,毒副反应更少, 且价格经济。有研究中［13］, 放疗联合EP方案的ORR为73.7%, 与本研究A组相当, 而中位PFS 14个月,中位OS 23.3个月, 均长于本研究A组。

本研究入组病例数较少, 随访时间较短, 且为单中心分析, 可能存在一些偏倚, 从而降低了结果的可信度。但本研究较低的毒副反应可能适用于体质较弱的患者。可考虑进一步开展更大规模的研究, 进一步验证本研究的结果。