刘方睿 余泽波

摘 要：肝病患者经常因为自身凝血因子合成受阻，导致凝血功能失调，进而延长血浆凝血时间，增加出血风险，临床上主要通过输注冰冻血浆、冷沉淀及血小板等纠正其凝血功能障碍。然而，输血时间及输血成分的选择目前尚未形成统一定论。若不及时输血，则有面临大出血的风险；而不合理输血，势必会浪费血液资源、增加通过血液制品传播疾病的危害性。血栓弹力图作为近几年发展迅速的一种便捷、即时的评估全血凝血功能的检测方法，通过观察全血从形成血栓到血栓溶解全过程的动态变化，综合有效地评估肝病患者凝血功能，并科学、合理地指导临床用血。本文旨在针对TEG用于评估肝病患者凝血功能和指导个体化用血两方面作一综述，以期为临床工作提供借鉴与参考。

关键词：血栓弹力图；肝病；凝血功能；输血指导

中图分类号：R457.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.014

文章编号：1006-1959（2018）08-0042-04

Evaluation of Blood Coagulation in Patients with Liver Disease by Thromboelastogram and Research Progress on Blood Transfusion

LIU Fang-rui，YU Ze-bo

（Department of Blood Transfusion，The First Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Patients with liver disease are often blocked by their own clotting factor synthesis，leading to coagulation dysfunction， thereby prolonging plasma clotting time and increasing the risk of bleeding.Clinically，coagulation dysfunction is mainly corrected by infusion of frozen plasma，cryoprecipitate，and platelets.However，the choice of blood transfusion time and blood transfusion components has not yet reached a consensus.If blood transfusions are not given in time，there is a risk of major bleeding； unreasonable blood transfusions are bound to waste blood resources and increase the danger of spreading diseases through blood products.The thrombo-elasticity chart has been rapidly developed in recent years as a convenient and timely method for the assessment of coagulation function in whole blood.By observing the dynamic changes in the whole process of blood formation from thrombosis to thrombolysis， comprehensively and effectively evaluate coagulation function in patients with liver disease.And scientifically and reasonably guide clinical blood use.This article aims to review the two aspects of TEG for assessing coagulation function in patients with liver disease and guiding individualized use of blood in order to provide reference for clinical work.

Key words：Thromboelastogram；Liver disease；Coagulation；Transfusion guidance

肝脏因其自身特殊的合成-降解促凝和抗凝物质的功能，成为人体凝血系统中最重要的脏器。而肝病患者因为肝细胞的损害，致使凝血功能紊乱，临床上不仅可能诱发出血，同时还可能导致血栓形成。传统凝血功能检查仍存在局限性，严重干扰了医生对肝病患者的治疗。而血栓弹力图（thrombelastography，TEG）的运用能够有效评估肝病患者的凝血全貌，为临床提供客观、全面的数据。本综述将从肝病患者的凝血特点入手，回顾TEG在肝病患者凝血功能评估和指导临床用血方面进行阐释。

1肝病患者的凝血特点

1.1肝病患者的凝血机制 肝臟主要通过合成大量凝血因子（除Ⅷ、Ⅸ因子外），清除血液中过多的抗凝物质，从而维持人体内凝血-抗凝功能的稳态。对于肝病患者而言，由于肝细胞不同程度的损害，主要通过以下三个方面干扰人体内凝血和抗凝系统的平衡：①蛋白质的合成降低，使凝血因子（如Ⅱ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ）分泌不足，进而导致获得性凝血功能紊乱；②相关维生素K依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）前体无法获取充足的维生素K，致使其无法活化形成有效的凝血因子，加重凝血功能障碍；③肝素酶的合成降低，诱导肝素失去活性，引发血液中类肝素等抗凝物质蓄积，使得血液常处于低凝状态。而当肝损害加重，出现脾亢或DIC时，则会从增加血小板消耗，纤溶功能紊乱等多方面破坏体内凝血功能，增加患者出血风险。最终，上述因素均可引起传统凝血功能检查指标的延长[1，2]。

1.2肝病患者凝血功能障碍表现 肝脏是人体产生凝血因子最重要的脏器。肝硬化患者体内不仅仅呈现出低浓度的凝血因子，而且抗凝物质水平也明显下降，致使病情处于稳定状态的肝病患者对出血及止血的动态平衡更加敏感。

既往研究认为，获得性凝血功能紊乱诱发的出血是急、慢性肝病患者的常见并发症。然而，全身血液高凝状态同样也会引发血栓形成。有学者表明[3]，对于肝病患者而言，出血往往归咎于血小板合成障碍，凝血因子分泌减少以及纤溶亢进等；血栓形成则可能和抗凝蛋白C、S的合成表达降低有关。不过，这样的解释相对局限，没有综合地将整个凝血功能障碍发生发展的动态过程阐述清楚。肝病患者发生出血事件主要表现为食管胃底静脉曲张破裂出血，但这并非凝血功能异常导致，而是门脉高压引发食管-胃底血流动力学改变和血管畸形破裂出血。对于发生瘀斑、紫癜、口鼻出血、月经过多，以及侵袭性操作导致的出血，可能与凝血功能障碍有关；若患者短期内曾输注大量血液制品，也应考虑一过性CVP升高导致出血[4]。另外，肝病患者发生血栓事件时有报道。因此，研究者提出“凝血再平衡”的新观点[5，6]，即临床传统凝血功能检查提示患者血液低凝，但由于凝血及抗凝因子同等程度的降低，致使其凝血功能维持在相对平衡的状态上。事实上，这种平衡关系十分脆弱，并不能预防出血发生和血栓形成。所以，我们需要更加充分的凝血信息来制定相应的预防方案。

2血栓弹力图（TEG）

早在1948年，德国人Harter发明了血栓弹力图，随后便广泛应用于临床各个系统。与传统凝血功能检查不同的是，TEG不仅反映了血浆、全血细胞及血小板之间的相互作用，同时还记录了血凝块从形成-强化-稳定-溶解的动态变化的全过程，具有采血量少、操作便捷、检验耗时短等优点[7]。TEG检测常用的5个指标分别是凝血反应时间（R）、血凝形成时间（K）、血块形成速率（α角）、最大振幅（MA）、纤溶指数（LY30）：①R：凝血开始至形成首个明显血栓所需要的时间，一般在3～8 min，主要反映了参与凝血过程的所有相关凝血因子之间的相互作用；②K：从首个明显血栓形成开始，至血凝块振幅强度超过20 mm的时间，参考范围为1～3 min，主要反映纤维蛋白原的作用；③α角：是指从R点作弧线的最大切线，并与水平线之间形成的夹角，反映从血栓形成血凝块的速率，正常范围在53°～72°；④MA：血栓的最大强度，主要反映血小板和纤维蛋白的功能，正常范围50～70 mm；⑤LY30：MA确定30 min后血凝块溶解程度，反映纤溶情况，正常范围为0～8.0%[8]。

2.1血栓弹力图对肝病患者凝血功能的评估 传统的凝血功能检查如PT和APTT可以检测出肝病患者缺乏凝血因子，同时PT还可用于评估肝病的严重程度，判断患者预后。但是其缺点也十分明显：①由于检测时将血小板及其他血细胞剔除，仅检测血浆的凝血功能，无法全面重现肝病患者体内真实的凝血情况；②PT和APTT反映的是体内促凝血因子的凝血过程，但抗凝血相关因子及纤溶酶原等凝血-抗凝系统之间的相互作用更加重要。因此，TEG的运用可以为临床医生提供肝病患者从血液凝固到纤维蛋白形成的连续、全面的凝血功能数据，综合地评估患者的凝血状况。

陈冠伊[9]等通过对164例肝病患者行传统凝血功能和TEG检测对比分析，发现MA值和FIB（r=0.655，P<0.001）及MA值和PLT（r=0.629，P<0.001）相关性最高，但R值和APTT、PT（r=0.248，r=0.227）相关性不高，可能由于TEG是进行全血凝血检测，而传统凝血检查剔除了血小板及其他血细胞对凝血功能的作用，故减弱了两者的相关性。另外，该研究发现TEG检测参数中的R值及K值与患者肝硬化的严重程度和CTP分级（Child-Turcotte-Pugh）呈正相关性，因为R值反映的是参与凝血过程的所有相关凝血因子之间的相互作用，当肝硬化程度加重，CTP分级加大，凝血因子进一步减少，R值也随之延长。

曾艳丽[10]等通过TEG对107例不同程度肝硬化患者凝血功能进行分析评估发现，当肝硬化患者凝血功能达到新的低水平平衡状态时，PT、APTT、TT及INR变化不能反映此状态。而TEG检测发现R值、K值、α角、MA值和LY30比较差异均有统计学意义（P<0.05），更能驗证TEG在预测评估出血风险上较传统凝血检查更加敏感，并真实地反映出肝病患者体内凝血状况。

2.2血栓弹力图在指导肝病患者临床用血中的应用 目前越来越多的肝病患者不需要通过输注新鲜冰冻血浆（FFP）或者冷沉淀及血小板等纠正其凝血功能异常，甚至有报道显示，即使类似于肝移植等重大手术，术前发现INR值升高，也可以不用输注FFP等血液制品而成功完成手术。实际上，对于合并门静脉高压的患者，术前输注大量血液制品，可能会因前负荷增加，门脉高压严重而增加术中出血风险[11]。

综上所述，传统的凝血功能检查并不能有效地指导临床输血工作开展，对比结合TEG的检查结果，系统、全面、综合地了解肝病患者的凝血情况，才能评判患者目前的凝血功能是否需要进行纠正。

Coppell等[12]通过比较肝素、低分子肝素、达那肝素处理后的血液标本的TEG参数，与凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、抗激活的Ⅹ因子等进行比较，发现TEG较传统凝血检查更能准确反映肝病患者凝血全貌。提示传统凝血功能检查高估了肝硬化患者出血风险，增加了患者成分输血概率和由此导致的风险。Barton[13]等进一步证实了这个观点，他们发现对于肝脏部分切除患者，纵然PT-INR延值长，但TEG检查表明患者凝血功能正常，可以避免血浆输注及预防性抗凝等不必要措施。

黄茂娟[14]等，余悦娇等[15]应用TEG检测临床患者凝血及输血情况发现：单纯传统凝血功能异常，可结合临床评估是否需要输注血液制品；而一旦TEG检查异常，如R值延长时，则必须对症的输注FFP或凝血酶原复合物，以此来纠正因凝血因子活性不足导致的凝血功能障碍，而非输注血小板或冷沉淀等其他血液制品。

Lesley De Pietri及Marcello Bianchini等[16]对60例行侵袭性手术治疗肝硬化伴严重凝血功能障碍的患者进行随机对照分析：在TEG组中，若TEG检查结果R值>40 min，则输注FFP降低出血风险，而当MA<30 mm时，则输注血小板纠正其凝血功能障碍；对于标准治疗SOC组则依据INR和血小板检查结果输注FFP或（和）PLT；最終观察患者输血情况及是否发生出血相关并发症等。研究结果显示，TEG组中仅有5例患者输注血液制品（16.7% vs 100%，P<0.0001），其中无单纯输注FFP的患者（0 vs 16，P<0.0001），2例患者输注血小板治疗（2 vs 10，P=0.009），3例患者同时输注FFP和血小板治疗（3 vs 4，P>0.05），而最终仅有1例SOC组的患者发生出血事件。这更加证实了TEG的运用可以在避免出血事件发生的基础上合理地指导临床输血治疗，避免血液制品的浪费[17，18]。

然而TEG并不是在所有情况下均可替代传统凝血实验检查。因为后者可对凝血过程中各功能因子直接定量，对于原发性凝血纤溶功能障碍的诊断、治疗及相关科研工作仍具有至关重要的意义[19-21]。因此，合理地结合TEG与传统凝血检查，才能更好地指导临床工作的开展。

3结语及展望

作为一种即时反映患者凝血功能的检测手段，TEG从凝血、抗凝因子到血小板和纤溶物质等具体成分进行分析，动态地展现了体内凝血系统变化的全过程。相对传统凝血检查在评估肝病患者凝血功能上，TEG具有更全面、直观、快速等优点，并为需要临床用血的患者提供更科学合理的输血指导。但是目前TEG指导肝病用血的病例仍较少，今后临床上仍需要大样本量的随机对照研究进行更深层次的对比研究，为临床上TEG指导肝病患者合理用血提供更有力的证据。

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收稿日期：2018-3-20；修回日期：2018-3-23

编辑/杨倩