尹畅 张超黎 赵颖波 屈晓远 张蕾 孙辉 叶全富

目前，抗菌药物在临床的广泛应用已经是细菌耐药产生的主要因素，这也逐渐成为全球的公共卫生问题。为控制日益严重的抗菌药物不合理应用及其带来细菌耐药危机，我国政府出台一系列的文件。尤其是近几年接连出台的一系列文件，将抗菌药物的控制管理由医疗机构个体逐渐转向社会大众，将不合理用药的管理由医疗机构主要负责转向社会支持管理。既往的多个研究显示[1-4]，头孢菌素类抗菌药物是我国近年来处方使用量最大的一类药物，而其所带来的不良反应也有一定的呈现[5-7]，对其利用情况进行分析可为下一步的政策干预提供有效借鉴。为此，我们针对2011年1月～2015年9月全国143所三级甲等公立医院住院患者抗菌药物季度使用情况进行分析研究。

1 资料与方法

1.1 资料来源

此研究数据来源于国家抗菌药物临床应用监测网（Center for Antibacterial Surveillance，CAS），其中有192所2011年前加入的“监测中心成员单位”，剔除缺失个别季度收治人天数的医院49所，剩余143所，分属30个省（直辖市、自治区），主要收集整理的数据为不同地区每季度住院患者头孢菌素药物通用名、规格、金额、用量、收治人天数等信息。统计时间为2011年1月至2015年9月，共19个季度。CAS统计的季度住院患者抗菌药物使用情况不包括外用制剂及出院带药。

1.2 方法

1.2.1 分类方法

按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的药物解剖学、治疗学及化学（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）分类体系标准[9]，头孢菌素类药物共有4代，第1代至第4代的ATC-4编码分别为J01DB，J01DC，J01DD和J01DE，每类药物中的各种抗菌药物编码用ATC-5表示。度量单位为WHO推荐的限定日剂量（Defined Daily Dose，DDD）。限定日剂量是指为达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量，是药物利用研究中最常用的度量单位[10]。药品ATC-5编码与DDD值设定按照2011年4月发布的《卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值》[11]进行统一核对，对于个别DDDs值缺失的药物，通过查询说明书以及咨询临床医师，按照使用说明书上的成人建议剂量作为其DDD值。

1.2.2 统计指标

根据药物利用研究方法，我们主要从药物使用情况和金额两个维度对头孢菌素类药物的使用趋势和使用结构进行分析。使用情况用累计DDD数（Defined Daily Doses，DDDs）[4]和 使 用 强 度（Antimicrobial Use Density，AUD）[12]两个指标进行测量。DDDs在本文中用以指示药物使用量，其可反映不同年度的用药动态和用药结构情况，DDDs越大，说明该药的使用频率越高，对该药的倾向性越大[4]。AUD主要用于测算住院人群暴露于抗菌药物的广度和强度，测量单位用DDDs/100人天表示[12]。计算公式如下：

DDDs=抗菌药物消耗量（g）/该药的DDD值[4]

AUD=DDDs × 100/同期收治患者人天数[12]

使用金额是抗菌药物在某个时期（1年或1季度）消耗的总金额，本研究按照通用名统计ATC-5分类的药物金额，然后对其进行整合计算。

1.2.3 统计方法

所有数据通过Excel 2016进行整理，对药物使用量、费用和强度变化趋势进行描述性分析。对不同年度的ATC-5编码头孢菌素类抗菌药物的DDDs进行排序，使用WHO推荐的用药90%指标（Drug Utilization 90%，DU90%，指占全部药物消耗量90%的药品）[10]分析药物使用结构情况。

2 结果

2.1 头孢菌素类抗菌药物使用量及金额年度变化趋势

第3代头孢菌素类的使用量和金额历年来都是占比最大，而且从2013年开始使用量比例和金额逐年上升，尤其是金额占比，除2012年，其余年度均在50%以上。第2代和第1代头孢菌素类分别是使用量和金额占比排序为第2和第3的药物，这两类药物的两项占比均在2012年达到最高，而后逐渐下降。第4代头孢菌素两项占比均为最小，且一直呈现逐年下降趋势，见表1。

2.2 头孢菌素类抗菌药物使用量及金额季度变化趋势

样本医院的头孢菌素类抗菌药物使用量和消耗金额均出现了先下降后缓慢上升的趋势。其中两者下降幅度最大的都是在2011年第1季度至2012年第1季度之间，使用量和金额的下降幅度分别为21.19%和23.21%。然后两者均在2012年的第2季度开始增长，后又下降至2013年第1季度后缓慢上升，至2015年第2季度，使用量和金额已基本接近2011年同期值。药物使用呈现季节性波动，2012年起每年的第2季度两项指标均高于其他季度，见图1。

图1 头孢菌素类抗菌药物使用量和金额季度变化趋势

2.3 头孢菌素类抗菌药物使用强度变化趋势

使用强度下降幅度最大的是第3代头孢菌素类抗菌药物，其主要下降阶段为2011年第1季度至2012年第4季度，下降幅度达到了45.03%。第2代头孢菌素类抗菌药物从2011年第1季度至2012年第4季度下降了32.74%。这两种药物的使用强度从2013年第1季度开始都呈现了一定的季节波动，即在每年的第1季度和第3季度出现高峰。其余两种药物的变化幅度和季节波动不明显，见图2。

图2 头孢菌素类抗菌药物使用强度季度变化情况

2.4 头孢菌素类抗菌药物DU90%情况

2011年的DU90%用药品种数按照通用名记为19种，占总品种数的47.5%，金额占比为88.21%，使用量（DDDs）的DU90%中品种数最多的为3代头孢菌素类抗菌药物为9种，占总品种数的22.5%，使用量和金额占比最大的均是头孢哌酮钠舒巴坦钠，分别是13.21%和17.03%，使用量占比第2的是头孢呋辛，占10.72%，金额占比第2的是头孢孟多9.89%。

表1 三级医院头孢菌素类抗菌药物使用量（占比，%）

2012年～2014年进入DU90%的品种数减少为17种，占总品种数的42.5%，品种数最多的均是3代头孢菌素类抗菌药物，为8种，占总品种数的20%，与2011年相比，2012年～2014年进入DU90%的3代头孢菌素类抗菌药物减少了头孢克肟和头孢匹胺，增加了头孢曲松他唑巴坦，且使用量和金额占比逐年增大，2代头孢菌素类抗菌药物减少了头孢丙烯，使用量和金额占比最大的历年均是头孢哌酮钠舒巴坦钠，且占比逐年增大。使用量占比第2多的均是头孢呋辛，且占比逐年增多，2012年～2013年金额使用占比最多的均是头孢孟多，2014年升至金额占比第2位的是头孢替安。2011年～2014年进入DU90%的1代头孢菌素类抗菌药物均是头孢硫脒和头孢唑啉，其中2012年两种药物的使用量和金额占比均有所增加。4年间，进入DU90%的第4代头孢菌素类抗菌药物只有头孢吡肟1种，其两项占比均逐年减少。

2015年前3季度，由于数据统计区间较2011年～2014年少，统计结果只做参考，不具有可比性。进入DU90%的药物品种数为18种，占总品种的45%,品种数占比最多的3代头孢菌素类抗菌药物有9种，占总品种数的22.5%，拉氧头孢进入了DU90%统计区间。第1代头孢菌素类抗菌药物有3种，增加了头孢替唑。第2代头孢菌素类抗菌药物为5种，头孢克洛被剔除。进入DU90%统计区间的第四代头孢菌素类抗菌药物是头孢吡肟。使用量和金额占比最大的是头孢哌酮钠舒巴坦钠。使用量第2多的是头孢呋辛，金额占比第2多的是头孢替安，见表2。

3 讨论

2011年4月，原国家卫生部发布《卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》[13]，决定在全国各级各类尤其是二级医院公立医院实施3年抗菌药物临床应用专项整治活动，其中的目标之一是优化抗菌药物临床应用结构，提高抗菌药物临床合理应用水平。

从数据分析结果可以看出，头孢菌素类抗菌药物在2011年～2012年使用量、金额和使用强度出现了大幅下滑，可能的原因之一就是国家通过行政干预带来的影响。在本研究中，第3代头孢菌素类抗菌药物是143所三级甲等医院使用品种最多、使用量和使用金额占比最大、使用强度最高的头孢菌素类抗菌药物，这与国内一些医院的相关报道类似[14-16]。从临床上说，第3代头孢菌素类抗菌药物对于很多β-内酰胺酶的稳定性都比较强, 尤其是对于革兰阴性菌、阳性菌具有更高的抗菌活性[17],其相对于第1代、第2代头孢菌素类药物，抗菌活性更强，抗菌谱更广，不良反应更轻[18]。但也有一些文献[19-21]显示，第2代头孢菌素抗菌药物使用量占比较大。这可能与医院所在地区环境状况、患者人口学特征和细菌耐药状况有关。

结合时间序列趋势和年度药物利用情况，2011年～2012年头孢菌素类药物使用量和使用金额大幅下降时，第3代头孢菌素类药物的使用量和使用金额占比、使用强度也降低，说明其是下降的主要贡献者。这也从另一个侧面反映出在全国整治活动期间第3代头孢菌素是药物不合理使用整治的主要对象。这与国内其他报道相似。后来随着时间的推移，使用量和使用金额均出现了缓慢上涨，其中使用金额上涨的幅度大于使用量，这在一定侧面反映出，医疗机构补偿机制未完全捋顺的情况下，医生依旧可能会通过开具高价药弥补药物用量减少带来的收入损失。

通过分析DU90%指标，我们发现以下情况：①2011年～2015年第3季度，头孢菌素类抗菌药物总品种数（按照通用名记）没有发生改变，但是进入DU90%的药物品种数发生了变化，药物的使用更加集中。②第3代头孢菌素类的复方药物头孢哌酮钠舒巴坦钠和头孢曲松他唑巴坦使用量和金额占比逐年增加，前者一直稳居占比第1。头孢哌酮钠舒巴坦钠是第3代头孢菌素头孢哌酮和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦按一定配比组成的复方制剂，两者结合可使头孢哌酮不受β-内酰胺酶水解,对头孢哌酮具有明显的增效作用[22]。其使用量占比较高的可能原因一是其适用疾病范围广，可用于敏感细菌所致的多个系统感染，二是由于医院的补偿机制没有理顺，医师可能会受利益驱使诱导患者使用，三是我国细菌耐药性的发展。但大量的使用会伴随一定的不良反应发生风险，国家药品不良反应监测中心第21期《药品不良反应信息通报》就针对注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠钠提出风险警示[23]。③进入DU90%的第1代头孢菌素类药物是头孢硫脒和头孢唑啉。这两种药物均可用于手术中预防感染，头孢唑啉由于高效、低毒、价廉的优点，临床广泛用于手术后预防切口感染，而头孢硫脒对革兰阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对肠球菌亦显示有体外抗菌活性，但其价格昂贵[24]。这可能是其用药金额占比大于头孢唑啉的原因。[25]④属于第2代头孢菌素类药物的头孢呋辛一直稳居使用量占比的第2位。但其价格占比却并不高，也与相关文献报道其临床用药疗效确切、不良反应少、有良好的安全性、价格低廉等优点相契合[26]。⑤相较其他药物，头孢孟多的使用量和金额占比差距较大，其所造成的患者经济负担需要警惕。⑥第4代头孢菌素头孢吡肟使用量和金额占比的减少，这在一定程度上说明了行政干预下医院对特殊使用级药物利用的控制。

表2 头孢菌素类抗菌药物各年度DU90%情况（占比，%）

本研究通过分析国家干预行动对药物使用情况的影响及重点讨论DU90%指标，发现虽然国家干预活动在实施初期造成药物使用量和金额大幅下降的情况，但没有形成干预长效机制，药物使用结构依然没有得到有效优化，药物使用向广谱，抗菌活性强和昂贵的药物集中，下一步研究需要结合耐药菌的分布进一步分析，医院抗菌药物管理小组要科学的对药物利用进行药物经济学分析，并及时给临床用药提供改进建议。

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