陈丰哲　 程　凯　李安宁　张　敏　李因涛

(1山东大学齐鲁医院感染科,3放射科　济南　250012; 2山东省肿瘤医院PET-CT室,6内三科　济南　250017;4山东省滕州市中心人民医院放疗科　滕州　277500; 5山东大学临床医学院　济南　250012)

布鲁氏菌病是最常见的人畜共患传染病,由布鲁氏菌感染引起,每年世界范围内新增病例50万,主要接触感染的动物(如羊、牛、猪等)或动物制品(如未经消毒的牛奶)等引起[1]。布鲁氏菌可以侵犯机体任何系统,潜伏期长,临床表现缺乏特异性,可表现为反复发热、盗汗、萎靡不振、厌食、关节痛、背痛、头晕、头痛或抑郁等,国外文献报道约30%患者会累及局部器官而出现并发症[2-3],其中骨关节受累是最常见的并发症[4]。目前国内关于布鲁氏菌引起骶髂关节炎的报道较少。现报道1例骶髂关节型布鲁氏菌病,并复习相关文献资料,以期减少误诊及提高临床早期诊断和治疗水平。

临床资料男性,24岁,于2015年9月因“双侧臀部疼痛并间断发热20余天”入院。患者20余天前无明显诱因出现右侧腰骶部疼痛,1天后累及左侧腰骶部,并出现间断发热(体温37.5～40 ℃),伴畏寒,随后腰骶部疼痛持续加重,继而腰椎活动受限,无晨僵,无寒战、盗汗,无咳嗽、咳痰,无头晕、头痛等症状。曾于当地医院就诊,骶髂关节磁共振平扫示:双侧骶髂关节炎;双侧髂窝积液(图1)。先后给予青霉素及头孢他定等药物治疗,效果不佳。7天前腰骶部疼痛加重,收入我院骨科病房。既往体健,否认肝炎、结核等慢性病史;患者为快递员,经常往返菜市场送羊肉;否认外地久居及疫区接触史;否认风湿病家族史。入院查体示:体温37.5 ℃,脉搏77次/min,呼吸17次/min,血压112/84 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同),神志清,精神可,全身皮肤黏膜未见皮疹、黄染;浅表淋巴结未触及肿大;心、肺、腹部查体未见明显异常;双侧腰骶部压痛明显,右侧为主,腰椎前屈、后伸及侧弯活动受限,双侧“4”字征阳性,双侧膝反射阳性,右侧直腿抬高试验阳性,右侧踝反射阳性,双下肢肌力、肌张力及感觉均正常。实验室检查示:WBC为9.48×109/L,RBC为5×1012/L,HGB为147 g/L,PLT为239×109/L;生化:乳酸脱氢酶239 U/L,血清唾液酸90.1 mg/dL,肝功、肾功及血电解质均正常;血沉35 mm/h,CRP为48.4 mg/L,PCT为0.054 ng/mL;结核感染T细胞检测 阴性;类风湿因子、人类白细胞抗原B27阴性;自身抗体(抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体谱、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体、抗双链DNA抗体、抗线粒体M2抗体、抗核糖体P蛋白抗体)阴性。骨髓细胞形态学检查示:粒系呈反应性改变。血培养见布鲁菌属;血标本送济南市传染病医院行布鲁氏菌凝集试验,结果为阳性(1∶160),诊断为布鲁氏菌病。

诊断明确后转入感染科,给予米诺环素、利福平和左氧氟沙星联合治疗,1天后腰骶部疼痛减轻,1周后体温恢复正常、腰椎活动度基本恢复、腰骶部疼痛明显缓解,准予出院,出院后继续口服上述药物联合治疗至少6周,防止复发。

讨论本例患者为青年男性,以骶髂关节痛伴发热为主要临床表现,主要与风湿性疾病和非风湿性疾病进行鉴别诊断。本例患者特点为双侧骶髂关节疼痛,无晨僵及风湿病家族史,影像学检查骶髂关节无破坏,人类白细胞抗原B27阴性、类风湿因子及自身抗体阴性,可排除血清阴性脊柱关节病等风湿性疾病。在非风湿性疾病中,本例患者还需与骶髂关节结核鉴别,后者除了体重减轻、食欲下降和盗汗等全身症状外,常累及单侧骶髂关节,背部疼痛及活动受限是常见临床表现,大多继发于肺结核。CT和MRI检查示关节间隙增宽、变窄、骨质硬化、破坏和死骨形成有助于诊断,尤其MRI对于早期诊断意义较大,超声引导下细针穿刺或切开活组织检查可明确诊断。另外,还应与骨质软化症、骨肿瘤和髂骨

A:Coronal-sacroiliac joint; B: Sagittal-sacroiliac joint.FSE T2W1 sequence showed irregular articular surface of sacroiliac joint,long T2signal of bone under articular surface marrow,incomplete articular cartilage,inhomogeneous signal,a little broading of joint space and abnormal high signal in bilateral iliac fossa.

图1MRI示双侧骶髂关节炎和髂窝积液Fig1SacroiliitisandpyemaofbilateraliliacfossashownbyMRI

致密性骨炎等非风湿性疾病相鉴别[5]。本例患者发热为间断性,血常规显示白细胞数目、中性粒细胞及淋巴细胞比例正常,常规抗生素治疗无效,提示为非感染性疾病或特殊细胞内病原菌感染可能。通过仔细询问病史,患者发病前有羊接触史,入院后血培养布鲁氏菌阳性,且布鲁氏菌凝集试验阳性,最终确诊布鲁氏菌病,累及骶髂关节。给予米诺环素、利福平和左氧氟沙星联合治疗,当天骶髂关节疼痛症状开始减轻,治疗7天后骶髂关节及腰椎活动障碍明显缓解,体温恢复正常,复查ESR、PCT及CRP均在正常范围内,肝肾功无异常,病情稳定出院。

流行病学布鲁氏菌病是一种人畜共患传染病,人类通过接触感染的动物(如绵羊、山羊、牛、猪等)或未经消毒的牛奶、奶酪以及未煮熟的肉制品等获得感染,布鲁氏菌目前已发现6种亚型,其中羊布鲁氏菌是感染人类最常见的亚型[1,3]。布鲁氏菌为一种细胞内兼性需氧菌,革兰氏染色阴性球杆菌,直径0.5～0.7μm,长度0.6～1.5μm,无荚膜、芽孢和鞭毛[6-7]。被感染动物的尿液、乳汁和流产物中布鲁氏菌浓度最高,人类既可以通过食用被感染动物的肉/奶制品,也可以通过局部皮肤病变、眼结膜以及吸入污染的灰尘或气溶胶而致病[8]。人和人之间的相互传播很罕见,仅有少数因输血、器官移植、哺乳、性交、先天性、实验室和医院内感染的病例报道[9-11]。

发病机制布鲁氏菌进入机体后首先被多形核细胞和巨噬细胞吞噬,随淋巴液到达附近淋巴结,病原体在细胞内复制,细胞裂解后释放的病原体可感染其附近细胞或呈系统性播散到机体各处。布鲁氏菌进入细胞后,可抑制宿主自身免疫系统、避免补体系统激活和体内其他杀菌物质的产生,避免被巨噬细胞吞噬,从而在宿主细胞内引起长期慢性感染[12-13]。参与信号传递、基因调控和跨膜运输的平滑型脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)被认为与布鲁氏菌致病性相关。LPS并不能明显地激活自身免疫反应,因此疾病早期炎症因子水平较低,阻止辅助性T淋巴细胞Th1的立刻激活;而且LPS在跨越细胞膜、免疫逃避、细胞内生存和抑制凋亡中发挥了重要作用[14]。布鲁氏菌BvrR/BvrS双组分系统控制其外膜组分及其在宿主细胞内的代谢,同时含有1个Ⅳ型分泌系统VirB和环β-1,2糖原,进入内质网后进行大量复制,损伤机体细胞而致病[13,15]。

布鲁氏菌被巨噬细胞吞噬后,首先递呈到γδ T淋巴细胞,分泌干扰素IFN-γ,其在布鲁氏菌发病中发挥核心作用,主要作用如下:活化巨噬细胞、产生活性氧和活性氮、诱导凋亡、增加细胞分化和细胞因子产生,使IgG向IgG2a转化以及增加抗原呈递分子等[8]。Bravo等[16]研究发现在INF-γ第+874 A/A纯合子等位基因的人群中,更容易感染布鲁氏菌,从而更加说明INF-γ在布鲁氏菌致病中的重要作用。另外,TNF-α、IL-12和B淋巴细胞分泌的抗体在抵抗布鲁氏菌感染中也发挥了部分作用[8]。

临床表现布鲁氏菌可侵犯机体任何器官或系统,约30%的患者会出现局部并发症,其中骨关节病变是最常见的并发症,占局部并发症的50%以上,并以骶髂关节炎、周围关节炎和脊柱炎发病率最高。脊柱炎是最严重的并发症,常发生于年老体弱者,诊断相对容易,腰椎较胸椎和颈椎更易受累,椎旁、硬膜外及腰大肌可发生脓肿[3-4]。Bravo等[17]研究还发现,HLA-B39等位基因者在布鲁氏菌感染后更易发生骨关节病变,提示骨关节病变的发生可能存在基因易感性。Bosilkovski等[18]研究发现,在133例儿童布鲁氏菌患者中,年龄2～14岁,平均年龄9岁,最常见的症状为关节痛和发热,分别占77.4%和73.7%。在骨关节受累中,有71.4%的患者仅累及单个大的负重关节,如髋关节和膝关节的发病率分别为49.6%和30.1%。布鲁氏菌病并发症还可以累及泌尿生殖系统、心内膜炎、呼吸系统、消化系统、神经系统、血液系统等。布鲁氏菌最常见的体征是肝脾肿大,约占1/3。

诊断血培养是诊断布鲁氏菌感染的金标准,阳性患者的比例为15%～70%,培养时间常为7～21天,并受疾病发病阶段及早期应用抗生素影响。本例患者血培养至第7天结果阳性,是确诊的依据;骨髓培养的敏感性更高,并可缩短培养时间及不受早期应用抗生素的影响。目前,血清学试验是最常用的诊断方法,包括血清凝集试验、ELISA、玫瑰红抗原平板凝集试验及抗人球蛋白试验等,在血清凝集试验中,滴度大于1∶160即有临床意义,本例患者布鲁氏菌凝集试验滴度为1∶160,结合血培养阳性、发热和骶髂关节疼痛的临床表现即可明确诊断。在牧区这一滴度被调整到>1∶320才具有临床诊断价值。另外,分子检测(如PCR)开始应用于诊断布鲁氏菌病,且被认为是非常具有前景的快速准确的诊断方法[3,7-8]。

治疗布鲁氏菌病治疗目的在于控制病情进展,预防并发症、复发和后遗症。布鲁氏菌属于细胞内感染菌,治疗原则为使用能进入细胞且在其酸性环境中具有活性的抗生素(如多西环素、利福平等),联合、长期治疗。对于无并发症的布鲁氏菌患者,目前WHO推荐使用的2种治疗方案为多西环素6周+链霉素2～3周和多西环素6周+利福平6周。由于利福平相对便宜且使用方便,目前首先推荐多西环素+利福平[19]。2003年,Cascio等[20]研究发现,米诺环素和利福平联合治疗的复发率更低。对于有局部并发症的布鲁氏菌患者来说(如脊柱炎、心内膜炎及中枢神经系统病变),在多西环素+利福平基础上,联合头孢曲松、氨基糖苷类或喹诺酮类三联治疗,疗程从6周起,最长6个月,治疗效果较两联更好。对于患有布鲁氏菌病的孕妇,利福平是主要的治疗药物[21]。

通过对动物使用疫苗、血清学检测、检疫牧群和屠宰的肉制品,可以有效预防和降低布鲁氏菌病发病率。预防动物感染的减毒活疫苗已经被广泛应用,但如果使用不当会导致人类感染。目前,用于人类的布鲁氏菌疫苗尚未成功研发,羊布鲁氏菌中的Rfbk蛋白突变株、外膜蛋白25和胞浆蛋白BP26被认为是制作理想疫苗的靶抗原[8,22]。

综上所述,布鲁氏菌病表现多种多样,可以侵犯机体任何器官或系统,骶髂关节和下肢大关节疼痛为主的骨关节病变是最常见的并发症,有上述表现的年轻患者需和血清阴性脊柱关节病、骨结核及肿瘤等疾病鉴别。对于长期不明原因反复发热、抗生素治疗效果不佳、伴有关节疼痛患者,需要警惕该病并详细询问接触史,血培养和骨髓培养有助于明确诊断,有条件的医院血培养可保留至21天,血清凝集学试验是诊断本病的关键。早期诊断、联合治疗及足够的疗程可有效治愈布鲁氏菌病,并可减少复发和后遗症。

布鲁氏菌病;骶髂关节炎;发热

*ThisworkwassupportedbythePromotiveResearchFundforYoungandMiddle-agedScientistsofShandongProvince,China(BS2015YY028)andtheGeneralProgramofChinaPostdoctoralScienceFoundation(2016M602150).

[1]PAPPAS G,PAPADIMITRIOU P,AKRITIDIS N,etal.The new global map of human brucellosis[J].LancetInfectDis,2006,6(2):91-99.

[2]SELEEM MN,BOYLE SM,SRIRANGANATHAN N.Brucellosis:a re-emerging zoonosis [J].VetMicrobiol,2010,140(3-4):392-398.

[3]FRANCO MP,MULDER M,GILMAN RH,etal.Human brucellosis[J].LancetInfectDis,2007,7(12):775-786.

[4]BOSILKOVSKI M,KRTEVA L,CAPAROSKA S,etal.Osteoarticular involvement in brucellosis:study of 196 cases in the Republic of Macedonia [J].CroatMedJ,2004,45(6):727-733.

[5]PRAKASH J.Sacroiliac tuberculosis - A neglected differential in refractory low back pain - Our series of 35 patients [J].JClinOrthopTrauma,2014,5(3):146-153.

[6]GODFROID J,CLOECKAERT A,LIAUTARD JP,etal.From the discovery of the Malta fever’s agent to the discovery of a marine mammal reservoir,brucellosis has continuously been a re-emerging zoonosis [J].VetRes,2005.36(3):313-326.

[7]HASANJANI ROUSHAN MR,EBRAHIMPOUR S.Human brucellosis:An overview [J].CaspianJInternMed,2015,6(1):46-47.

[8]PAPPAS G,AKRITIDIS N,BOSILKOVSKI M,etal.Brucellosis[J].NEnglJMed,2005,352(22):2325-2336.

[9]MESNER O,RIESENBERG K,BILIAR N,etal.The many faces of human-to-human transmission of brucellosis:congenital infection and outbreak of nosocomial disease related to an unrecognized clinical case [J].ClinInfectDis,2007,45(12):e135-e140.

[10]POULOU A,MARKOU F,XIPOLITOS I,etal.A rare case ofBrucellamelitensisinfection in an obstetrician during the delivery of a transplacentally infected infant [J].JInfect,2006,53(1):e39-e41.

[11]WANG W,LIAO Q,WU X,etal.Potential risk of blood transfusion-transmitted brucellosis in an endemic area of China[J].Transfusion,2015,55(3):586-592.

[12]BARQUERO-CALOV E,CHAVES-LOARTE E,WEISS DS,etal.Brucellaabortususes a stealthy strategy to avoid activation of the innate immune system during the onset of infection [J].PLoSOne,2007,2(7):e631.

[13]GORVEL JP,MORENO E.Brucella intracellular life:from invasion to intracellular replication [J].VetMicrobiol,2002,90(1-4):281-297.

[14]LAPAQUE N,MORIYON I,MORENO E,etal.Brucella lipopolysaccharide acts as a virulence factor [J].CurrOpinMicrobiol,2005,8(1):60-66.

[15]GUZMAN-VERRI C,MANTEROLA L,SOLA-LANDA A,etal.The two-component system BvrR/BvrS essential forBrucellaabortusvirulence regulates the expression of outer membrane proteins with counterparts in members of the Rhizobiaceae [J].ProcNatlAcadSciUSA,2002,99(19): 12375-12380.

[16]BRAVO MJ,DE DIOS COLMENERO J,ALONSO A,etal.Polymorphisms of the interferon gamma and interleukin 10 genes in human brucellosis [J].EurJImmunogenet,2003,30(6):433-435.

[17]BRAVO MJ,COLMENERO JDE D,ALONSO A,etal.HLA-B*39 allele confers susceptibility to osteoarticular complications in human brucellosis [J].JRheumatol,2003,30(5):1051-1053.

[18]BOSILKOVSKI M,KIROVA-UROSEVIC V,CEKOVSKA Z,etal.Osteoarticular involvement in childhood brucellosis:experience with 133 cases in an endemic region [J].PediatrInfectDisJ,2013,32(8):815-819.

[19]ARIZA J,BOSILKOVSKI M,CASCIO A,etal.Perspectives for the treatment of brucellosis in the 21st century:the Ioannina recommendations [J].PLoSMed,2007,4(12):e317.

[20]CASCIO A,SCARLATA F,GIORDANO S,etal.Treatment of human brucellosis with rifampin plus minocycline [J].JChemother,2003,15(3):248-252.

[21]Al-TAWFIQ JA.Therapeutic options for human brucellosis [J].ExpertRevAntiInfectTher,2008,6(1):109-120.

[22]MANTUR BG,AMARNATH SK,SHINDE RS.Review of clinical and laboratory features of human brucellosis[J].IndianJMedMicrobiol,2007,25(3):188-202.