连立飞，许峰，梁奇明，朱文浩，潘超，王刚，张逸驰，王芙蓉，唐洲平，朱遂强

脑出血（intracerebral haemorrhage，ICH）是一种严重的卒中形式，发病30 d的死亡率达35%～52%，仅约20%的患者6月后能生活自理[1]。我国ICH的发病率明显高于欧美[1]。因此，如何有效治疗ICH对我国人群显得尤为迫切和重要。

理论上，血肿清除有利于减少血肿体积、清除血肿降解产物、降低颅内压、改善脑灌注，从而改善患者预后。然而，传统的开颅血肿清除术并未能使深部ICH患者获益[2]。近年来，血肿微创抽吸术（简称微创术）辅以溶栓剂清除颅内血肿是一种治疗ICH极具前景的方法[3]。近年来，一些研究发现血肿腔内局部应用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）有助于清除ICH及脑室出血[4-6]，然而，国内罕见类似研究。本研究报告了笔者在此领域的探索，旨在评估微创术联合rt-PA治疗ICH的可行性和安全性，并初步探讨rt-PA的用药方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我科电子数据库中2012年7月至2013年7月在监护病房接受微创术联合rt-PA治疗的ICH患者。记录其临床资料、影像学资料和30 d的临床结局。本研究得到医院伦理委员会批准。纳入标准：年龄≥18岁，未孕；自发性幕上ICH，血肿体积≥20 mL；格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）3～13分、NIHSS评分 ≥7分；发病6～72 h内行微创；术前CTA未发现责任区域动脉瘤、动静脉畸形等；患者或授权家属签署书面知情同意书。排除标准：外伤、动脉瘤、动静脉畸形、静脉系统血栓等所致的继发性ICH；幕下出血；凝血系统异常、明显出血倾向；严重IVH需外引流；既往严重的神经功能缺损，即改良Rankin评分（modified Rankin scale，mRS）≥2分；患者或授权家属拒绝。

1.2 方法

1.2.1 微创血肿抽吸和rt-PA应用 利用“CT+金属标志物”确定最佳的穿刺点和穿刺路径。选择适宜长度的YL-1型颅内血肿穿刺针（北京万特福科技有限责任公司），患者镇静、局部消毒和麻醉，电钻驱动，按预定轨道将穿刺针钻透颅骨，套入塑料针芯，根据预先计算的深度逐层、谨慎抽吸。术后复查头颅CT，判定穿刺针位置和血肿状况，注入0.5～2.0 mg rt-PA，2 mL生理盐水冲管，夹闭引流管，2 h后开放引流。根据每次CT复查结果决定是否再次应用rt-PA。穿刺针周边无血肿时拔除穿刺针，若CT提示再出血则终止治疗。内科治疗严格遵循ICH指南[3]。

1.2.2 血肿和灶周水肿体积计算 CT扫描以眶耳线为基线，层厚为5.0～7.5 mm。应用Image J软件（Image J;NIH,Bethesda,美国）和容量分析方法计算血肿和水肿体积[7,8]。具体为：根据血肿和水肿在CT上的密度差异（图1），手动绘出边界，计算每层血肿和损伤区面积，乘以层厚再相加，得出总体积。水肿体积=损伤区体积－血肿体积，相对水肿体积=水肿体积/术前血肿体积。血肿清除率＝（术前血肿体积－残余血肿体积）/术前血肿体积×100%。残余血肿体积根据拔针时CT计算。

1.2.3 结局和并发症 应用mRS评分评估患者预后，mRS 0～3分为预后好，4～5分为预后差。GCS评分评估患者意识，ICH评分计算患者预估30 d死亡率[9]，同时评估微创治疗期间的并发症。

1.3 统计学处理

采用SSPS 15.0软件包进行统计学分析。正态分布的数据以（±s）表示，t检验；非正态分布的数据以中位数表示，U检验；计数资料采用χ2或Fisher检验；相关分析采用Spearman相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

3.发生的危险因素：首次进行HAART、基线病毒载量高及基线CD4+T淋巴细胞数较低者为IRIS发生的危险因素[9]。此类患者在抗病毒治疗后应警惕IRIS的发生。有效控制急性期机会性感染后再进行HAART或HAART前积极发现潜在的机会性感染可降低IRIS的发生率。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入患者45例，男33例（73.3%），女12例（26.7%）；年龄30～82岁，平均（55.2±11.9）岁；高血压30例（66.7%）；入院时收缩压（157.0±22.9）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压（95.0±14.8）mmHg；入院时GCS评分8（4.5）分；发病至初次CT时间（2.9±0.9）h；血肿位于脑叶8例，深部血肿37例；左侧出血31例，右侧出血14例；出血破入脑室17例（37.7%）；术前血肿扩大15例（33.3%）；术前血肿体积（47.3±21.7）mL，术前相对水肿体积（0.86±0.41）mL，术前水肿体积（37.4±18.3）mL；发病至行微创术（40.5±18.5）h；单针穿刺10例，多针穿刺35例；拔针时间（5.1±1.4）d；拔针时血肿体积（10.8±8.8）mL,拔针时水肿体积（28.1±14.3）mL,拔针时相对水肿体积(0.65±0.38)mL;拔针时GCS评分12（3.5）分；血肿清除率82.5%。75.6%的穿刺针位于血肿中央；中位抽吸量为19（21.5）mL，为术前血肿的45%（28%）。拔针时残余血肿体积明显小于术前（P=0.000），水肿体积和相对水肿体积也小于术前（P=0.000；P=0.005）。相关分析发现穿刺准确度与残余血肿负相关（ρ=－0.61；P＜0.00），穿刺针明显偏离血肿中心时残留血肿较多（图2A）；相反，残余血肿与rt-PA总剂量无明显相关性（ρ=0.082；P=0.056）（图2B）。拔针时GCS评分明显高于术前（P=0.000）。典型CT表现见图3。

图1 血肿体积和灶周水肿体积计算

图2 A：残余血肿量与rt-PA剂量无明显相关；B：残余血肿量与穿刺准确度负相关

图3 微创术联合rt-PA治疗的典型患者CT表现

2.2 rt-PA应用方案和血肿清除

中位rt-PA用药剂量和次数为1.5（1）mg和 2（1）次，最大量4.0 mg，相当于抽吸后每残余18 mL血肿对应1.0 mg rt-PA，中位血肿清除率为82.5%（25%），见表1。

2.3 结局和并发症

发病30 d时0例患者死亡，远低于预估的21例死亡（46.7%）（P=0.000），见表2。30 d时mRS评分为4（1）分，13.3%的患者预后好。治疗期间无颅内感染发生，2例在应用rt-PA后出现症状未加重性再出血。随访2.5年，死亡5例，失访3例，预后好（mRS 0～3）21例（46.7%）。

3 讨论

本研究发现微创术联合小剂量rt-PA治疗ICH能安全有效地清除血肿，有助于降低30 d死亡率和可能改善长期预后。笔者认为0.5～1.0 mg/12～24 h、≤4.0 mg的rt-PA应用方案可能适合我国人群。

据笔者所知，在微创术治疗ICH领域，国内未发现关于rt-PA的研究，国际上也缺乏公认的rt-PA用药方案。Schaller等[10]最早认为1.0 mg rt-PA能溶解直径1.0 cm的血肿，间隔24 h应用一次；后来的剂量和间隔也差异较大。Carhuapoma等[12]的方案是2.0 mg/12 h[11]；Morgan等采用的是0.3 mg/8 h方案；Staykov等[5]认为每天3.0 mg的低剂量rt-PA清除IVH的疗效与每天8.0 mg的高剂量相似，而出血风险下降。最近的MISTIE II研究采用的是1.0 mg/8 h、≤9.0 mg的方案[4]。本研究涉及多种rt-PA应用方案，中位rt-PA用药次数和剂量为 2（1）次和1.5（1）mg。本研究也发现 rt-PA 较高剂量有助于清除血肿，然而相关性无统计学意义（P=0.056）。本研究多数患者（80%）能够在两次用药后达到拔针指证，2例再出血发生在较高剂量组（2.0 mg）和较频繁（每8 h一次）用药后。因此，本研究认为0.5～1.0 mg/12～24 h的小剂量rt-PA方案可能更适合我国人群。为此，笔者已在clinicaltrials.gov注册了单中心RCT研究（NCT02472574）以评估适合我国脑出血人群的rt-PA应用方案。

微创术联合小剂量rt-PA能在短时间内安全有效地清除血肿。本研究发现血肿在不到1周的时间内由术前的（47.3±21.9）mL减少为（10.8±8.7）mL，清除率高达82.5%（25%）。研究还发现穿刺准确度直接与血肿清除、用药次数相关，准确度高有助于血肿清除和减少用药次数，研究中44.4%的患者在1次用药后拔除穿刺针，提示rt-PA只有在穿刺准确的基础上才能发挥最佳效果，这与Carhuapoma等[11]的研究结论一致。本研究中75.6%的穿刺针位于血肿中央，提示有必要改进措施，如采用立体定向仪提高穿刺准确度。本研究无颅内感染发生。2例患者出现再出血，低于既往文献报道的6%～10%的出血发生率[4,5,6,10,11]，这可能与采用的rt-PA剂量较小有关。

表1 rt-PA用药方案与血肿清除率

表2 ICH评分预估的死亡患者

ICH评分是一种最常用的简单可靠的ICH临床分级评分[9]，包括GCS评分、血肿体积、患者年龄、幕下血肿及是否伴脑室出血，评分范围0～6分，分值越高死亡风险越大。不同地域研究已证实其能准确预测ICH患者的30 d死亡率[9,13-15]。本研究据此计算的本组患者30 d死亡率为46.7%，也根据Cincinnati[16]方案计算患者的30 d死亡率为42%，两种方案的预估死亡率近似。而本组患者30 d实际死亡率为0，提示微创术联合小剂量rt-PA清除血肿有助于降低患者死亡率。中位数随访2.5年，5例死亡、3例失访，21例预后好。

综上所述，微创术联合小剂量rt-PA清除颅内血肿可行，能有效清除血肿、有助于降低死亡率和可能改善长期预后。0.5～1.0 mg/12～24 h、≤4.0 mg的rt-PA应用方案可能适合我国ICH微创人群，为进一步的前瞻性研究提供了初步依据。

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