顾成元(综述) 叶定伟(审校)

(复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科-复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032)

前列腺癌和肥胖都是日趋广泛的重大公共医疗问题。在美国仅2012年就新发110万例前列腺癌,占所有新发肿瘤例的8%和男性肿瘤的15%。前列腺癌仍是男性中最常见的实体肿瘤,也是男性肿瘤相关死亡位居第2的病因[1]。另一方面,世界上超过1/3的成人属于超重或肥胖,肥胖往往伴发其他相关疾病如高血压、高脂血症和高血糖等。总的来说,这一系列代谢紊乱症候群可归纳为“代谢综合征”。对于代谢综合征有不同的定义,其中Alberti对于代谢综合征的定义被广泛认可。由于代谢综合征与心血管疾病、糖尿病及慢性肾脏病、肾结石的发病风险密切相关,因此将其和肥胖视为一种慢性疾病具有非常重要的意义。事实上,患有代谢综合征的男性5年内发生心血管疾病的绝对风险是10%～15%,同时死亡率增加1.5倍[2]。此外,代谢综合征被公认为是影响前列腺癌发病和转移性前列腺癌预后的独立危险因素。

流行病学证据作为衡量肥胖程度的指标,体重指数(body mass index,BMI)已被证实与乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、膀胱和子宫内膜癌等多种恶性肿瘤的发生有关[3]。患有代谢综合征的男性中,前列腺癌发病风险升高1.9倍(95%CI:1.1～3.5)[4]。BMI升高的男性前列腺癌发病风险增加,且发病年龄提前、恶性程度更高[5]。此外,两项大型随机对照临床试验的亚组分析也表明前列腺癌和代谢综合征存在关联性。在相关研究中,安慰剂组中C肽升高造成侵袭性前列腺癌的发病风险增高两倍[6]。C肽是胰岛素生成过程中的副产品,常用于内源性胰岛素分泌的测量。同样REDUCE研究表明代谢综合征患者前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)较低,但较易患高级别前列腺癌。Meta分析显示,BMI升高5 kg/m2,前列腺癌的死亡率将提高15%[5]。

除了发病风险,代谢综合征还可能影响临床预后。纵向人群研究(Physician Health Study)通过30年的随访,结果显示C肽升高的肥胖男性前列腺癌特异性死亡风险比升高2.66倍(95%CI:1.62～4.39)[7]。Northwest Veterans Integrated Services Network数据库显示:高BMI和高血糖的前列腺癌患者治疗后生化复发的风险更高[8]。在另一项研究中,高血压和肥胖被认为是前列腺癌根治术后生化复发的独立危险因素[9]。BMI每升高5 kg/m2,术后生化复发的风险提高21%。

代谢综合征不仅意味着前列腺癌发病风险增高及临床预后较差,其对转移性前列腺癌患者的预后也有负面影响。接受去势治疗的患者中,在治疗前C肽升高的患者进展为去势抵抗前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)时间大大提前(16个月vs.36个月)[10]。回顾性研究显示胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors-1,IGF-1)/胰岛素样生长因子结合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)比值高的患者相较于比值低的患者在3个月雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)后进展为CRPC的时间明显缩短(12.4个月vs.21.9个月)[11]。

矛盾的研究结果目前的研究结果存在争议,有时甚至是相互矛盾的。Haggstorm等[12]研究发现,患代谢综合征的男性前列腺癌发病风险较低,对预后也没有明显的负面效应。产生矛盾的原因可能有以下几种:首先,以BMI来判断肥胖并不完全准确。在代谢综合征中,测量内脏脂肪能够更准确的评估和预测心血管事件。然而,对于癌症患者,总体脂肪量被认为是对预后更准确的预测指标[20]。其次,肥胖和糖尿病患者的激素水平与正常人群存在显著差异,表现为睾酮水平较低,相应的PSA水平也较低[13]。低PSA水平可导致诊断偏倚,往往难以在病变处于早期局部时得到确诊。例如,PSA值降低与肥胖的严重程度相关:超重者降低7%,肥胖者降低14%,病态肥胖者降低18%[14]。肥胖患者PSA降低的原因包括血液稀释、睾酮通过脂肪芳香化酶更多地转化为雌二醇以及下丘脑受到抑制等[15]。再次,肥胖患者增大的前列腺将导致前列腺穿刺活检的检出率降低。BMI<25 kg/m2患者的前列腺中位质量为34 g,而BMI>30 kg/m2患者的前列腺中位质量为41 g。最后,糖尿病患者往往服用抗糖尿病药物如二甲双胍、阿司匹林、他汀类或抗高血压药物等。体内实验证实二甲双胍具有逆转肿瘤细胞存活机制的能力[16]。Meta分析发现二甲双胍和他汀类药物都具有降低肿瘤发病和死亡风险的作用[17]。

病理生理学机制对于肥胖和代谢综合征促进肿瘤的发生发展有很多基础研究。流行病学研究发现,肥胖与高级别前列腺癌发生风险、手术切缘阳性、肿瘤复发、进展为CRPC以及肿瘤特异性死亡有关[11]。对于肥胖标记物的研究发现50%～70%肥胖患者存在其他重要的代谢失常如高胰岛素血症等[18]。

目前认为胰岛素水平和其他标记物如IGF-1、IGFBP-1和C肽是肿瘤诊断、特异性发病率和死亡率的重要预测指标。高C肽水平较低C肽水平患者的肿瘤特异性死亡风险升高4.2倍[7]。胰岛素超家族是一组促进生长的多肽,其为代谢调节所必需。该家族可激活多种信号传导通路的级联反应,如PI3K/Akt、Ras/MAPK、mTOR、COX-2和S6激酶通路。这些通路通过激活一系列基因/酶来进行脂肪生成、胆固醇生成及类固醇的从头合成[19]。CRPC和高级别前列腺癌中可观察到胰岛素受体下游信号通路的突变[20],例如PI3K信号通路中发生负调节因子PTEN丢失。研究也发现了多种可能依赖胰岛素的肿瘤细胞存活机制。胰岛素可以调节前列腺癌细胞中的脂质和类固醇生成,类似于CRPC细胞所展示的功能[21]。将脂肪细胞视为一种内分泌器官,其可通过多种激素对机体产生重要影响。大量脂肪细胞不仅导致胰岛素水平升高,同时使IGF-1、雌二醇和瘦素水平增高,而脂联素和睾酮水平下降。尽管激素水平的改变使解读临床数据变得困难,但已有体外实验发现某些激素(如瘦素)可以促进肿瘤细胞增殖、迁移并减少凋亡[22],而脂联素的作用则相反。

作为代谢综合征的重要病理生理改变,高胆固醇血症可通过为肿瘤细胞提供信号通路、增殖和转移的基质来促进肿瘤进展[20]。然而,关于胆固醇和前列腺癌关系的研究结果并不一致。一项Meta分析显示:总胆固醇升高组的前列腺癌发病风险的相对危险度为1.05 (95%CI:0.71～1.14,P=0.21),高密度脂蛋白升高组的相对危险度为0.93(HDL增高组,95%CI:0.80～1.10,P=0.40)和1.17(LDL增高组,95%CI:0.88～1.55,P=0.51),差异均无统计学意义[23]。高密度脂蛋白对于心血管系统的保护作用似乎降低了前列腺癌的发病和复发风险[24]。有研究报道三酰甘油升高与前列腺癌发病风险呈负相关(HR=0.78,95%CI:0.66～0.93)[25],但也有研究报道高三酰甘油水平将增加前列腺癌根治术后生化复发的风险[26]。尽管临床研究结果并不一致,但体外实验一致证实,高胆固醇血症可通过释放脂质炎症介质(如二十烷酸、前列腺素和白三烯)改变前列腺癌细胞的生物学行为[27]。脂肪细胞也可以通过旁分泌的方式产生游离脂肪酸和三酰甘油造成局部的高胆固醇血症。在骨髓中,脂肪细胞可通过提供代谢脂质和促炎症反应促进肿瘤细胞的扩散[28]。前列腺周围的脂肪可能具有同样的作用[29],研究发现前列腺周围脂肪含量与高危前列腺癌相关[22]。作为一个局部内分泌器官,前列腺周围脂肪也可能具有促进局部炎症通路的作用。

炎症理论可解释肥胖和肿瘤生物学行为之间的内在关系。脂肪组织的促炎症作用由一系列因子所介导,包括:介质如IL-1、IL-6、IL-8和IL-10,趋化因子如CXCL8、CCL2、MCP-1、CXCL10和IFN诱导蛋白-10,生长因子如神经生长因子、VEGF和TNF-α[30]。这些因子创造了一个缺氧环境,诱导环境能量改变,从而影响肿瘤细胞生物学行为[31]。缺氧诱导因子(hypoxiainducible factor,HIF)在促炎环境中会过表达。经非特异性HIF-1-α抑制剂(如地高辛、二甲双胍和血管紧张素2受体抑制剂)治疗的男性肿瘤转移的风险降低,肿瘤进展更缓慢[32]。而且,在体外和体内实验中均发现炎症因子(如IL-6)可以促进胰岛素介导的肿瘤细胞生长以及Wnt5a诱导的代谢紊乱[33]。

代谢综合征和前列腺癌新兴的治疗策略

胰岛素增敏药物 二甲双胍是最常用的降血糖药物之一,现已被广泛应用于治疗代谢综合征的各种紊乱如肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症[34]。二甲双胍通过系统和细胞内两种机制在人体内发挥作用。在系统层面,服用二甲双胍后胰岛素和胆固醇可降至正常水平。在肿瘤细胞内,二甲双胍可发挥多重作用,如:(1)通过AMP活化蛋白激酶减少激素信号传导和能量调节通路激活;(2)抑制复合体1和促进脂肪酸在线粒体中的氧化以降低能量产生;(3)通过抑制mTOR降低细胞增殖;(4)激活p53-p21抑癌复合体增强肿瘤抑制[16]。AMP活化蛋白激酶通路的下游效应包括抑制PI3K-AKT通路,以及更下游的RAPTOR、mTORC1和p70S6激酶1通路。目前正在探索将PI3K/AKT信号通路的抑制剂以及其负向调控的增强因子如PTEN研制成小分子抑制剂[34]。不依赖AMP活化蛋白激酶的肿瘤生长抑制通路包括通过使RAG家族的GTP酶失活抑制mTORC1[34]。二甲双胍也可通过MID1-α4/PP2A复合体干扰雄激素受体蛋白生成[35]。

有研究指出服用二甲双胍可取得多种获益,包括治疗2型糖尿病、降低肿瘤发病风险和总体死亡率[36]。服用二甲双胍后肿瘤发病风险显著降低(OR=0.63),并可降低肿瘤相关死亡率[36]。一项回顾性研究报道,患有前列腺癌的糖尿病患者服用二甲双胍可降低生化复发、前列腺癌特异性死亡和进展至CRPC等风险,总体生存期延长至超过8.7年[37]。除了有助于控制肿瘤,一项二甲双胍结合内分泌治疗、热量控制和锻炼的前瞻性临床研究表明二甲双胍可以减少内分泌治疗的不良反应如腹围、体重、BMI和收缩压的改变[38]。一项针对化疗敏感的CRPC患者的二期临床试验显示:口服二甲双胍可延长PSA倍增时间、降低PSA、IGF-1和IGFBP-3水平[39]。发现一种常用药物具有抗肿瘤作用无疑是令人兴奋的,将二甲双胍用于治疗癌症的临床试验正在陆续开展。

另一类胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类也是代谢类药物用于肿瘤治疗的可能方向。噻唑烷二酮类可通过过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ,PPARγ)增强胰岛素敏感性,从而提高葡萄糖摄取、降低葡萄糖生成并增强脂肪细胞对游离脂肪酸的摄取效应[40]。Meta分析显示,噻唑烷二酮类可能有助于降低肿瘤发病风险(OR=0.95,95%CI:0.10～0.99)[40]。

他汀类药物 他汀类是另一种治疗代谢综合征的常用药物,有证据表明其有可能影响肿瘤预后[41]。他汀类药物有两条独立的机制作用于肿瘤细胞。第一,HMGCoA还原酶降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白并升高高密度脂蛋白,最终减少肿瘤细胞信号转导、增殖和转移所需的基质。服用他汀类药物可将前列腺癌发病风险降低7%(OR=0.93,95%CI:0.87～0.99),高级别前列腺癌发病风险降低20%(OR=0.8,95%CI:0.70～0.90)[41]。通过对504例前列腺癌根治术病理标本的分析结果显示,尽管年龄和BMI较高,但服用他汀类可降低预后不良的病理学特征和PSA水平[41]。相反,一项纳入185 000名瑞典男性的队列研究指出服用他汀类药物用可降低PSA水平(-4.6%,95%CI:-6.2～-2.9),但对降低发病风险并无作用[42]。第二,可直接影响单个肿瘤细胞。体外试验观察到用阿托伐他汀处理细胞后可减少细胞增殖、增强凋亡和抑制局部侵袭,机制可能为抑制PI3K/AKT通路[43]。

结语综上所述,代谢综合征和前列腺癌之间的关系是复杂的,其病理生理学机制尚未完全阐明。但迄今为止的流行病学、体外及动物实验和干预性研究都证实代谢综合征与前列腺癌发生、进展和复发均存在关联。未来分子生物学研究将逐步阐明相关机制,并寻找特定的通路作为靶点进行治疗,以改善前列腺癌患者的预后。