徐育才 郭海渊博 丁美群 周俊⋆

恶性心包积液是晚期恶性肿瘤的致命并发症之一，病情发展迅速、积液量大，易引起急性或亚急性心包填塞。如不及时有效治疗，短期内可危及患者生命［1-2］。心包穿刺置管引流积液后灌注药物是一种有效、安全的治疗措施，可明显减轻患者痛苦，延长生存期。作者采用顺铂联合华蟾素心包腔内灌注治疗恶性心包积液，取得较好的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2012年1月至2015年12月平湖市第二医院和同济大学附属东方医院恶性心包积液患者44例，ECOG评分2～3分，自愿接受顺铂或顺铂联合华蟾素注射液心包腔内注射治疗，并签署知情同意书。原发恶性肿瘤均经手术病理或细胞学检查证实，在出现心包积液前已有恶性肿瘤病程3～39个月，并接受过手术、化学或放射治疗，既往均未发生心包积液而接受治疗病史。顺铂联合华蟾素组（联合组）男12例，女9例；年龄35～71岁，平均年龄（51.2±8.5）岁。其中肺癌17例、乳腺癌4例。单纯心包腔积液6例，15例合并双侧不同程度胸腔积液。顺铂组（化疗组）男13例，女10例；年龄32～71岁，平均年龄（50.6±8.3）岁。其中肺癌18例、乳腺癌5例。单纯心包腔积液8例，15例合并双侧不同程度胸腔积液。所有患者均经彩色多普勒超声心动图证实为中至大量心包积液，就诊时均有不同程度的心包填塞症状和体征：呼吸困难、心慌气短、心界扩大、颈静脉怒张、肝肿大。37例患者恶性心包积液因心包穿刺引流液中找到癌细胞而确诊，另7例在心包积液中虽然未找到肿瘤细胞，但因血性、肿瘤标志物增高并结合临床排除其他疾病所致而诊断。

1.2 治疗方法 44例患者穿刺前均行B超检查，了解积液量及分布，确定穿刺点。患者取坐位或半卧位，通常选择剑突下或心尖部进针，常规消毒铺无菌洞巾，用2%利多卡因局部浸润麻醉，采用 Seldinger穿刺法，B超导引下将中心静脉导管穿刺针插入心包腔，进针时注射器保持负压，待回抽出液体后即停止推进，送入J 型导丝，拔出穿刺针，扩张管扩张穿刺通道后，沿导丝将导管送入心包腔内10～12cm，尽可能将导管留置于心包腔底部，退出导丝后回抽有液体流出，皮肤缝合固定导管于胸壁，导管尾部连接一次性引流袋缓慢放出心包积液。对引流液行常规生化、细胞学、病理等检查。导管留置持续引流，第1天引流量不＞500ml。当引流量＜30ml/d时，联合组取顺铂注射液40mg、地塞米松5mg溶于20ml生理盐水缓慢注入心包腔内，再注入华蟾素注射液20ml。化疗组则不灌注华蟾素注射液。注药后夹管，瞩患者变动体位，以利药物与心包充分接触。如心包积液吸收和患者症状、体征明显好转后再观察2～3d，之后拔除导管。4周后复查，如仍有中到大量心包积液，再次行心包腔灌注治疗。心包腔内化疗前30min给予托烷司琼和奥美拉唑等处理。治疗期间观察患者心率、呼吸、血压及心包填塞症状的变化和不良反应，记录心包积液引流量和颜色。

1.3 疗效评价 参照WHO制定的浆膜腔积液疗效评价标准和RECIST 1.1版非靶病灶评价标准评价客观疗效，恶性心包积液有效控制标准：（1）完全缓解（CR）：心包积液消失并维持＞4周，临床症状、体征完全缓解。（2）部分缓解（PR）：心包积液减少＞50%，临床症状基本消失，并至少维持＞4周。（3）无效（NC）：心包积液未控制，或症状缓解但积液量减少＜50%，持续＞4周。CR+PR=总有效率。采用美国癌症研究所常见毒性判定标准NCI CTC3.0评价不良反应。视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）评定胸痛强度：0分为无痛；＜3分为轻微疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件。计数资料用Fisher精确检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 44例恶性心包积液患者均一次性穿刺成功，均为血性液体，引流量400～1220ml。联合组心包灌注化疗1～3次，平均1.4次，总有效率85.7%。化疗组心包灌注化疗1～5次，平均1.6次，总有效率56.5%。联合组疗效优于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。所有患者均能短期内缓解心包填塞症状，无一例死于急性心包填塞。

表1 两组患者疗效比较［n（%）］

2.2 毒副反应 两组均有部分患者出现恶心、呕吐、厌食等消化道反应、骨髓抑制和心前区疼痛等不良反应，均为Ⅰ～Ⅱ度，对症治疗后恢复，两组不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）见表2。所有患者中未出现治疗相关的心律失常、血流动力学紊乱、感染、心肝肾功能衰竭等并发症。B超随访未见缩窄性心包炎发生。

表2 两组患者毒副反应比较

3 讨论

恶性肿瘤侵犯心脏或心包者以肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤最为常见。恶性心包积液与肿瘤直接侵犯心包或远处转移侵犯心包和纵膈、心脏的淋巴管回流受阻有关，是晚期肿瘤的急症，大量的心包积液可造成心包填塞，影响血流动力学改变，严重影响患者生活质量，病情进展快的短期内即导致患者死亡［3］。根据患者恶性肿瘤病史、临床和影像学表现，恶性心包积液诊断不难，首要治疗目的是迅速有效地解除心包填塞挽救生命。

对于晚期肿瘤并发恶性心包积液患者最安全有效的方法是心包腔置管引流解除心包填塞，心包腔内药物治疗阻止积液复发，控制肿瘤进展。顺铂作为浓度依赖性广谱抗肿瘤药物，对心脏无明显毒性，是心包腔内灌注化疗最常用的药物。心包灌注常用剂量为40～60mg/次，1 次 /周，有效率 60%～72.7%［4］。肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤侵犯心包出现恶性心包积液时，绝大多数患者体力状态差，且经历多个周期静脉化疗，骨髓抑制、重要器官功能异常等不良反应普遍，均限制心包腔内化疗灌注的药物剂量和治疗周期，影响疗效。因此，众多学者研究低剂量化疗药物联合香菇多糖、重组人血管内皮抑素进行心包腔内灌注治疗，有效率得到大幅度提高［5］。

华蟾素注射液是中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂，具有解毒消肿、软坚散结、化瘀定痛等作用。孙韬报道6例完全不能耐受化疗药物灌注的肺癌伴恶性心包积液患者，采用华蟾素注射液心包腔内灌注，完全缓解4例，部分缓解2例，有效率100%，毒副作用小［6］。大量基础研究表明，华蟾素可能通过细胞毒作用、免疫调节作用、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、逆转多药耐药提高化疗效果等多途径，因此，临床上多与化疗联合辅助治疗肺癌、肝癌、膀胱癌等晚期恶性肿瘤，药物协同增效［7-8］。本资料表明，对于晚期肺癌、乳腺癌出现大量恶性心包积液，心包穿刺引流后，心包腔内灌注顺铂联合华蟾素注射液，能有效解除心包填塞症状，延长患者的生存时间，起到较好的辅助治疗作用。同时，乳腺癌出现的恶性心包积液患者中，4例经联合治疗后3例获得CR，1例PR，而5例单纯灌注顺铂组有2例CR，2例PR，1例NC。疗效均较肺癌引起的恶性心包积液好，其主要原因是由于乳腺癌与肺癌的生物学特性不同。无论是肺癌还是乳腺癌引起的恶性心包积液，华蟾素注射液联合顺铂方案体现出疗效优势，但华蟾素注射液联合化疗药物治疗恶性心包积液的作用机制、最佳用药剂量和周期、适用人群等仍需要进一步探索。

［1］ 刘艳, 晏亮. 顺铂、丝裂霉素交替灌注治疗恶性心包积液. 南昌大学学报(医学版), 2013,53(9):66-67.

［2］ Rousseau-Bussac G, Crequit P, Alifano M, et al. Management of malignant pericardial effusion in lung cancer. Rev Mal Respir.2014,31(8):746-753.

［3］ Numico G, Cristofano A, Occelli M, et al. Prolonged Drainage and Intrapericardial Bleomycin Administration for Cardiac Tamponade Secondary to Cancer-Related Pericardial Effusion. Medicine(Baltimore). 2016 ,95(15):e3273.

［4］ 王延稳.心包腔内置管引流联合顺铂注入治疗恶性心包积液22例. 山东医药, 2013,53(23):77-78.

［5］ 江联萍,谭越,成少华,等. 重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液及恶性心包积液的疗效观察.实用临床医药杂志, 2015,19(3):20-22.

［6］ 孙韬,张誉华,左明焕.华蟾素注射液灌注治疗6例晚期肺癌伴恶性心包积液的临床观察. 临床肿瘤学杂志, 2014,19(2):168-171.

［7］ 卢宏丽,卢宏霞.华蟾素联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效. 中国药物与临床, 2015,15(11):1609-1610.

［8］ 高峰,肖家全,陶厚权.华蟾素对人膀胱肿瘤T24细胞作用机制的实验研究.浙江临床医学, 2014,16(9):1371-1375.