罗小琼 覃莉 韦敬锡

【关键词】 影响因素;夫精人工授精;妊娠结局;促排方案

中图分类号：R714.8 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.06.027

宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）是人类的一种辅助生殖技术，是把排出体外的精子进行一系列优化处理后，采用人工的方法将其注射至宫腔，使优化后的精子游到输卵管并和卵子自然结合，形成受精卵，在子宫着床，最终成功妊娠。目前被认为是一种相对安全的辅助生殖技术。女性的年龄、不受孕的时间和卵巢的疾病是影响人工授精临床妊娠率的重要因素。IUI包括两种类型：夫精人工授精和供精人工授精，以夫精宫腔内人工授精为主，后者是通过将优化后的精液注射到子宫腔内，使精子活力增加，游动到受精部位的距离缩短，改善了一些不良因素对精子的影响，从而增加了受孕机会[1]。与其他增加女性受孕的技术相比，IUI操作方法简单、创伤小、安全、经济，在当前医疗水平背景下，该方法已成为受孕困难的夫妇首选的辅助生殖技术。但需要客观认识到的一点是，当前人工授精的周期妊娠率多徘徊在5%～15%，最高也仅在20%左右[2]，尚未达到临床预期。IUI成功率受很多因素的制约，如患者年龄及卵巢储备功能、病因、不孕年限、促排方案、子宫内膜厚度、授精时机和周期数等，各因素对其妊娠率的影响目前尚无统一结论，各生殖中心的报道也有很大不同，因此，探讨人工授精的影响因素对指导不孕患者制定个性化的治疗方案，提高其助孕成功率有重要意义。

1 患者年龄及卵巢储备功能

年龄及卵巢储备功能是公认的与助孕结果密切相关的因素。女性的生育力随着年龄增长逐步降低，年龄是导致不孕的一个独立因素，与妊娠率明显相关[3]。女性35岁以后IUI妊娠率开始降低，40岁以后急剧下降[4]。影响IUI治疗中妊娠率的原因可能包括以下因素：卵巢储备功能衰退（Dor）、卵子质量下降、子宫内膜容受性降低。其中，卵巢储备功能的逐渐衰退是最主要原因。女性卵巢功能和年龄大小呈反比，具体表现为优势卵泡和窦卵泡数显著减少，健康卵泡数减少着床造成卵巢甾体激素生成能力减退[5]，进一步影响妊娠率。DOR是一个渐进的过程，从卵巢储备功能下降到卵巢功能衰竭大概需要1～6年。对于临床上提示卵巢储备功能下降的患者，应继续探查病因，尽量做到在早期能够预测和干预卵巢储备功能衰退的发生。目前，临床上公认，年龄>35岁是女性生殖衰老的预测指标之一，美国ACOG2015年新定的“卵巢储备检测”临床实践指南指出，女性年龄>35岁，有生育要求但超过半年未孕的，是卵巢储备功能衰退的高危人群，应积极进行卵巢功能检测和采取干预治疗措施[6]，这也是对临床上的不孕症患者建议最好选择在<35岁时治疗的主要原因。

2 不孕的病因和年限

目前，不孕症患者日益增多，病因错综复杂。不孕的病因可能有女方、男方因素和不明原因。女方因素目前研究较多的有排卵障碍、盆腔因素、子宫内膜异位症、宫颈因素、不明原因等。根据女方既往是否有过妊娠分为原发性不孕症和继发性不孕症。研究发现，继发性不孕症患者妊娠率相对原发不孕症患者高，原因是原发性不孕症的患者除了已知的原因外，或许还与精子或者卵子微结构缺陷有关，这种缺陷可能会导致精卵结合障碍，或胚胎不能着床等，降低IUI妊娠率。继发性不孕症患者成功怀孕过，精卵结合障碍的比率相对低，引起的不孕症更多的原因是排卵障碍、盆腔解剖结构的异常、宫颈因素等[7]。此外，存在男方因素、排卵障碍、宫颈问题的患者行IUI的妊娠率较高，这可能是精子在优化处理的过程中洗涤了精浆中抑制精子活力的成分，精子密度、运动能力和穿透能力增加有关，精卵结合的概率显著增加，妊娠率顯著提高。而IUI把精液直接注入宫腔，宫腔内精子的浓度增加，到达输卵管壶腹部的精子数量相应增多，解决了精子无法通过宫颈的宫颈因素导致的不育。排卵障碍女性患者促排卵成功后，增加卵泡数量和成熟卵泡排卵数目，从而增加了精卵结合机会，提高怀孕成功率。然而，临床上就诊的患者多合并一种或多种病因，其对IUI结局的影响还有待进一步探讨。

随着不孕时间的延长，不孕原因也更具复杂性，不孕程度也更加严重，妊娠率也会随之降低，因此对不孕症夫妇应早诊治，尽早实施助孕技术。现如今，虽然还没有明确的规定要求接受人工授精治疗的患者不孕的年限，但大部分研究显示3年或3年以上的不孕患者的妊娠率将会大幅度下降[4]。从刘芳等人[8]的研究结果可以看出，不育年限越长，IUI妊娠率降低的趋势将会越显著。不育年限2年组妊娠率最高，7～9年组妊娠率相对较低，10年组14个周期里没有患者成功妊娠。导致这些结果的原因有很多，这与随着患者年龄的不断增大，精神压力日益加重，不孕因素持续长时间的作用且始终未得到纠正，甚至更加复杂化、多样化的不孕因素有关，最终导致妊娠率的降低[9]。因此，不孕症患者不怀孕的时间也可作为评估IUI妊娠率的预测因素。不孕症夫妇应当尽早就医，提早治疗。

3 自然周期和促排卵周期

关于IUI治疗时自然周期与促排卵周期的妊娠率，研究结果不尽相同。有研究认为[10]，促排卵周期妊娠率明显高于自然周期，并有统计学意义，原因在于诱导排卵治疗可以通过募集健康可受孕卵泡，改善内膜的形态和厚度及提高黄体功能，纠正体内轻微的内分泌障碍、提高受孕率，另有研究[9]认为促排卵会增加患者的经济和思想负担，刺激卵巢，并导致多胎妊娠，且并不能改善妊娠率。对于有排卵障碍的患者，促排卵周期IUI治疗能显著提高临床妊娠率已经得到证实[11]，无排卵障碍的患者是否应该进行促排卵治疗迄今为止还没有更准确的解答。因此，对于1～2个自然周期IUI治疗后仍不能受孕者可采用温和的诱导排卵方案[12]。促排卵方案应因人而异，针对患者定制不同方案，预防多胎妊娠和OHSS，提高IUI妊娠成功率。

在临床上，促排卵周期的人工授精经常使用的促排卵药物有以下几种：克罗米芬（CC）、来曲唑（LE）、人绝经期促性腺激素（HMG）单独或联合使用等等。CC是临床一线的促排药物，作用机制是在下丘脑部位，与雌激素竞争受体，其同时具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素作用，有研究显示CC的抗雌激素作用表现在阴道上皮、宫颈和子宫内膜，主要是造成子宫内膜变薄，导致子宫内膜的容受性降低，由于上述的原因，CC的促排卵结果是较高的排卵率和较低的妊娠率。LE属于第三代的选择性非甾体芳香化酶抑制剂，对雌激素靶组织也不会产生抑制作用，没有CC的致子宫内膜变薄的缺点，可诱发大多数的患者单卵泡发育，使多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险大幅度下降。但LE可以抑制雄激素向雌激素的转化，导致患者体内的雄激素蓄积，体内过高的雄激素是否影响妊娠的结局，尤其对于原本高雄激素的PCOS患者的影响还不明确。用来曲唑后对患者及胎儿影响的研究目前还没有完整的资料，需要今后更多样本的调查和随访资料及研究结果证实。有研究报道，促性腺激素组IUI的妊娠率显著高于口服促排卵药物CC方案或LE方案组。克罗米芬方案或来曲唑方案联合HMG及HMG方案妊娠率高于单独应用克罗米芬或来曲唑方案。应用HMG后单优势卵泡更容易发育成熟，在早卵泡期应用克罗米芬或来曲唑后可产生募集卵泡的效果，与HMG联合应用，能减少单用HMG引起的大量卵泡的启动，这样，既可以降低优势卵泡数又可以减少HMG的用量。由此可见，CC或LE联合HMG的方案在临床应用中更有价值，更具优势[12]。临床上应根据病人的具体病因选择合适的方案，提高IUI妊娠成功率的同时预防多胎妊娠和OHSS的发生。

4 子宮内膜类型和厚度

囊胚和子宫内膜发育同步且功能协调是受精卵着床的必备条件之一，因此子宫内膜的厚度和形态也是影响IUI成功率的重要因素。某些时候，子宫内膜变厚时，妊娠率也随之提高。有研究表明，在注射HCG后，通过经阴道超声检测子宫内膜和类型，可以作为IUI妊娠率的参考。Momeni M和Rahbar MH等[13]研究结果显示，当子宫内膜厚度在8～14 mm时，受精卵最容易着床，内膜呈现三线型形态的患者最容易受孕;患者内膜形态为同质回声时不容易受孕。李颖等人[14]研究结果显示，在HCG扳机日，患者的子宫内膜大于7 mm时，IUI临床妊娠率明显大于子宫内不足（小于等于）7 mm的患者（P<0.01）。此外，内膜7～8 mm厚的患者与内膜超过8 mm厚的患者妊娠率差异并不明显。相关中心资料[15]显示，子宫内膜厚度7～10 mm实验组患者IUI妊娠率明显高于内膜<7 mm组患者;内膜厚度>10 mm，IUI妊娠率又有所下降。因此，内膜存在一个相对适合胚胎种植的厚度范围，在这个范围内IUI的成功率差别不大[16]。那么，正确检测和评估内膜类型、厚度，对提高IUI妊娠率有着重大的作用。

5 人工授精时机

已知精子可以在女性的生殖道内存活48～72小时，在24小时内与卵子结合的能力最强;卵子排出后在12～24小时之内有受精的能力，排卵后12小时内卵子的受精能力最强，因此在排卵前后24小时内行IUI妊娠率最高，无论是在排卵前还是在排卵后行IUI，距排卵时间越近成功妊娠率越高。一般来说，在卵泡破裂后6小时左右，卵母细胞才可以成功接受精子完成受精过程，因此，即使在卵泡破裂时精子进入输卵管也需要6小时后才会受精[17]。就IUI的时机而言，有文献研究认为在应用hCG 24～36 h后妊娠率较好;但也有研究报道应用hCG 38～48 h后行IUI比小于38h时的妊娠率更高。Ombelet[18]认为最佳的授精时机可能在hCG注射后12～36小时之间。但Yang等[19]的研究结果显示，HCG注射后12～48小时授精的妊娠率相似。选择在排卵前约12小时内单次IUI与排卵前后24小时内进行两次IUI，两种方式的妊娠率无明显差异。李斯晨等[20]研究发现，只要确定卵泡破裂，排卵前后行IUI、行1次或2次IUI妊娠率无差异;但IUI后卵泡无破裂，则妊娠率为0～2.85%。说明IUI时机的重要性，仅行单次IUI也能达到理想的妊娠率，相比两次IUI可以减轻患者的心理压力和治疗费用。

6 人工授精的周期数

有研究表明[21]，增加IUI的治疗周期数获得更高的妊娠率，他们发现连续9次IUI治疗患者累积妊娠率可达25%。而也有研究表明[22]，随着IUI授精周期数增加临床妊娠率呈下降趋势，人工授精周期数为第1、2、3大于3周期者，临床妊娠率分别为17.07%、15.56%、12.00%、10.34%，资料显示第一周期妊娠率最高，大于3周期后增加IUI周期数并不能增加妊娠率。刘文静等[23]研究发现，IUI第4周期以上的妊娠率较第1、2、3周期明显下降。目前普遍认为前2次IUI治疗妊娠率较高，对3周期以上IUI治疗未妊娠者，应考虑患者是否伴有其他不孕的原因，需进一步寻找不孕原因，建议将治疗方案及时改为IVF-ET治疗，以免增加患者思想和经济负担，延长不孕的年限。IUI的治疗周期数还有待进一步验证。

综上所述，影响夫精宫腔内人工授精的妊娠率与患者年龄及卵巢储备功能、病因、不孕年限、促排方案、子宫内膜厚度、授精时机和周期数等相关，如何提高IUI妊娠率仍是生殖医学研究和解决的重点。

参 考 文 献

[1] Oktem M，Altinkaya SO，Yilmaz SA，et al.Effect of luteal phase support after ovulation induction and intrauterine insemination[J].Gynecological Endocrinology，2014，30（12）：909-912.

[2] Aydin Y，Hassa H，Oge T，et al.A randomized study of simultaneous hCG administration with intrauterine insemination in stimulated cycles[J].European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology，2013，170（2）：444-448.

[3] Schorsch M，Gomez R，Hahn T，et al.Success Rate of Inseminations Dependent on Maternal Age？ An Analysis of 4246 Insemination Cycles[J].Geburtshilfe Und Frauenheilkunde，2013，73（08）：808-811.

[4] 许咏乐，张 艳，李 嵘，等.1，030个宫腔内人工授精周期的女方因素分析[J].生殖医学杂志，2013，22（2）：110-113.

[5] 宁小梅.影响夫精宫腔内人工授精妊娠率的相关因素探讨[D].广州：广州医学院，2010.

[6] Practice COG.Committee opinion no.618： Ovarian reserve testing[J].Obstetrics & Gynecology，2015，125（1）：268.

[7] 徐庆阳，彭弋峰，胡卫华，等.195个周期宫腔内人工授精结局的影响因素探讨[J].皖南医学院学报，2013，32（4）：271-274.

[8] 劉 芳，陈秀娟，王萨仁，等.影响宫腔内人工授精妊娠率的多因素分析[J].内蒙古医科大学学报，2016，38（3）：215-219.

[9] 孙 婧，权孝珍，谢明霞，等.1382周期宫腔内夫精人工授精临床因素分析[J].中国妇幼保健，2011，26（11）：1658-1660.

[10] Isa AM，Abu-Rafea B，Alasiri SA，et al.Accurate Diagnosis as a Prognostic Factor in Intrauterine Insemination Treatment of Infertile Saudi Patients[J].Journal of Reproduction & Infertility，2014，15（4）：184-189.

[11] 徐仰英，王海燕，乔 杰，等.促排卵对不同病因患者宫腔内人工授精妊娠结局的影响[J].中国优生与遗传杂志，2013，21（11）：94-96.

[12] 刘金勇，王 媁，刘嘉茵.自然周期和促排卵周期宫腔内人工授精临床结局的比较[J].实用妇产科杂志，2010，26（8）：601-604.

[13] Momeni M，Rahbar MH，Kovanci E.A meta-analysis of the relationship between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization cycles[J].Fertility & Sterility，2009，92（3）：S153-S153.

[14] 李 颖，王慧春，刘慧文，等.夫精人工授精影响因素分析[J].生殖医学杂志，2016，25（6）：499-504.

[15] 吴成亮，巢时斌，辜 敏，等.369例夫精宫腔内人工授精妊娠率相关因素分析[J].中国现代医生，2015，53（1）：150-152.

[16] Amir W，Micha B，Ariel H，et al.Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology[J].Fertility & Sterility，2007，87（4）：799-804.

[17] 肖 潇，蔡立义，熊 芳，等.反复宫腔内人工授精周期次数与临床妊娠结局的关系[J].中国妇幼保健，2014，29（13）：2054-2056.

[18] Ombelet W.Evidence-based recommendations for IUI in daily practice[J].Middle East Fertility Society Journal，2013，18（2）：74-77.

[19] Yang F，Jin H，Zhu LP，et al.Timing of IUI Treatment after hCG Administration 1～48 h Affecting Pregnancy Rate[J].Jouranal of Reproduction & Contraception，2008，19（3）：147-151.

[20] 李斯晨，吴乙璇，刘见桥，等.夫精宫腔内人工授精手术时机和妊娠相关性分析[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2016，35（6）：463-465.

[21] Custers IM，Steures P，Hompes P，et al.Intrauterine insemination：how many cycles should we perform？[J].Human Reproduction，2008，23（4）：885.

[22] 尹敏娜，刘春林，刘 俊，等.影响促排卵宫腔内人工授精临床妊娠率相关因素分析[J].中国计划生育和妇产科，2016，8（5）：19-23.

[23] 刘文静，李文涛，张荣玲，等.宫腔内人工授精临床妊娠率的影响因素分析[J].中华男科学杂志，2015，21（11）：992-996.