黄桂乾综述，王 贞审校（温州医科大学附属第一医院，浙江温州325000）

动脉粥样硬化（AS）疾病如冠心病、脑血管病及血栓栓塞性疾病等是目前危害人类健康最常见的杀手之一。炎性反应贯穿整个AS形成的病理过程中，各种细胞在多种炎症因子作用下发生慢性免疫性炎性反应。

细胞信号通路是指能将细胞外的刺激经细胞膜传入细胞内，并引发某些特异效应的一系列酶促反应通路。各种信号分子如生长因子、细胞因子、激素及神经递质等与细胞膜受体结合后，通过信号级联放大，最终将信息传递至转录因子，转录因子与相应的转录因子结合位点结合后，调控基因的表达。AS发生及发展涉及多条信号通路，本文针对参与AS发生并研究较为透彻的常见信号通路分别进行综述。

1 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK是一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸⁃苏氨酸蛋白激酶。MAPK信号是从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。

MAPK通路级联的3个主要臂是细胞外信号调节激酶（ERK）、c⁃Jun氨基末端激酶（JNK）和 p38。据研究分析，MAPK可能介导炎症过程、内皮细胞活化、平滑肌细胞增殖、T淋巴细胞分化、巨噬细胞的趋化、自噬、凋亡和激活，这些均参与了AS的发病机制[1]。MAPK的磷酸化在AS的发展中起到重要作用。一项研究表明，高渗氯化钠能引起p38 MAPK磷酸化和促炎性细胞因子的合成[2]。MAPK 磷酸酶 1（MKP⁃1）作为 MAPK 在单核细胞和巨噬细胞信号主要的反调节器，其在不同类型的细胞中发挥不同的作用，在单核细胞和巨噬细胞中，MKP⁃1的损失会引起炎性反应，导致单核细胞黏附和迁移的失调，从而加速AS的发生；而在血管细胞中，MKP⁃1的损失会对抗动脉粥样斑块的形成起到保护性作用[2]。较早期的研究发现，在（apoE⁃/⁃）小鼠中 MKP⁃1的缺乏会有抗AS的作用[3]。

在心血管疾病中，p38a MAPKs的下游片段底物包括肿瘤坏死因子 α（TNF⁃α），白细胞介素⁃1（IL⁃1）和热休克蛋白（HSPs），在AS各阶段发挥着中重要的作用。目前，广泛认知的p38a MAPKs上游片段激活物，包括氧化低密度脂蛋白，在AS的泡沫细胞形成中发挥重要作用。有学者指出，MAPK的激活因素可以是细胞因子、内毒素和血液的剪切力，MAPK的负调控物为MKPs和Nrf2[4]。在另一项研究中，发现色素上皮源性因子（PEDF）明显降低磷酸化 ERK⁃MAPK、p38 MAPK 和JNK⁃MAPK的表达，进而改善巨噬细胞介导的炎性反应，增加斑块的稳定性，起到保护作用[5]。编码Cl（⁃）/H（+）通道的反向转运体（ClC⁃3）的缺乏会抑制JNK/p38 MAPK依赖的清道夫受体的表达和泡沫细胞的形成，从而抑制AS。

2 细胞核因子⁃κB（NF⁃κB）通路

NF⁃κB是一种由2个Rel蛋白单体组成的二聚物转录因子。哺乳动物NF⁃κB家族由5个成员组成：p65（RelA）、RelB、c⁃Rel、p50（NF⁃κB1）和 p52（NF⁃κB2），其作为结构相关蛋白家族的同二聚体（如p50）或异二聚体（如p50/p65）形式，广泛存在于大多数细胞类型的细胞质中，参与调节细胞活性，如炎症和免疫应答、细胞生长、分化和增殖。目前，发现有2个途径导致NF⁃κB的激活：经典（规范）途径和替代（非规范）途径[6]。在经典途径中，NF⁃κB二聚体连接到细胞胞质中的IκB蛋白，通过炎性刺激[如 IL、TNF⁃α 或脂多糖（LPS）]，激活包含IκBα激酶（IKK）α、β和γ的IKK复合物的活化亚基。激活后的IKK复合物在丝氨酸2个N末端处快速磷酸化IκBα，这一过程主要由IKKβ亚基负责，而IKKγ起更多调节作用。磷酸化后的IKK复合物通过26S蛋白酶体发生泛素诱导的降解，使易位于细胞核的NF⁃κB异源二聚体释放，其进入细胞核并启动靶基因的转录，包括细胞黏附分子、促炎性细胞因子。相比之下，非规范NF⁃κB途径使用依赖于p100的可诱导处理而不是IκBα降解的机制，激活RelB/p52 NF⁃kB复合物。

在AS病变的纤维增生内膜/介质和粥样硬化区的人类平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞中已经检测到NF⁃κB的活化，但在缺乏AS的血管中没有检测到NF⁃κB的活化，许多研究也证明了内皮NF⁃κB信号通路的抑制或其靶基因表达能改善AS，因此，NF⁃κB被认为是致AS因子。NF⁃κB能调节泡沫细胞形成。泡沫细胞的形成是早期AS的关键事件，已有越来越多的证据表明NF⁃κB与泡沫细胞形成过程密不可分。在泡沫细胞形成的初始阶段，THP⁃1 细胞中 TNF⁃α 激活的 NF⁃κB 作为miR⁃155的转录增强子，与miR⁃155的启动子结合并刺激miR⁃155的转录，从而导致miR⁃155水平的急剧增加。而miR⁃155通过直接靶向钙调节热稳定蛋白1（CARHSP1）的 3′⁃UTR 抑制 TNF⁃α 的产生，减弱脂质吸收并抑制炎性反应。因此，增加的miR⁃155通过负反馈回路缓解慢性炎症，并通过信号miR⁃155⁃CARHSP1⁃TNF⁃α途径在AS相关泡沫细胞形成过程中发挥保护作用[7]。一项研究发现，miR⁃155能直接抑制BCL6的表达，BCL6是减轻炎性NF⁃κB信号传导的转录因子。在携带Mir155⁃/⁃巨噬细胞的小鼠中，BCL6沉默会增强斑块形成和CCL2表达。表明miR⁃155在巨噬细胞的AS程序中起关键作用，主要是维持和增强血管炎性反应[8]。

NF⁃κB能增强血管炎症，重要的炎症因子如TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6 和 γ⁃干扰素（γ⁃INF）会加重 AS。TNF⁃α 和IL⁃1β 是由 NF⁃κB 诱导产生，而其也是 NF⁃κB 信号通路的激活物。有研究认为，NF⁃κB激活黏附分子的过度表达，即细胞间黏附分子⁃1（ICAM⁃1）、E⁃选择素蛋白、P⁃选择素蛋白、血管细胞黏附分子⁃1（VCAM⁃1）、IL⁃1、IL⁃6、基质金属蛋白酶（MMPs）、单核细胞趋化蛋白⁃1（MCP⁃1）[9]，其均提供了发生炎症期间单核细胞附着和从血管腔迁移到血管壁的必要接触，并有助于细胞外基质的重塑[10]。

NF⁃κB还能促进血管平滑肌细胞增殖和转移。在最近DHAR等[11]的体外研究中，记录了冠状动脉平滑肌细胞中TNF⁃α对NF⁃κB信号转导的主要激活，进而激活的NF⁃κB迁移入细胞核以产生转录活性。有研究显示，激活的NF⁃κB介导平滑肌细胞表型从分化转向增殖和随后的小鼠颈动脉损伤后的新内膜形成。NF⁃κB还能在加重动脉血管钙化、促进血小板形成和破裂、激活内皮细胞方面发挥重要的作用[12]。

3 转化生长因子 β（TGF⁃β）通路

TGF⁃β是涉及AS的炎症和发病机制的多功能细胞因子，主要涉及炎症、趋化性、纤维化、增殖和细胞凋亡这几个关键方面[13]。一些临床资料发现，血浆TGF⁃β1水平与AS程度呈负相关，后期有研究提出，AS患者血管壁中的低TGF⁃β活性和血浆中低水平的TGF⁃β证明，TGF⁃β活性或信号传导的减弱是AS的特征之一[13]。

3.1 抗AS 许多研究已经证明，TGF⁃β在抑制炎症和增加AS斑块的稳定性中起到了关键作用，并表现为抗AS的效应[14]。在病损的早期阶段，TGF⁃β从血小板释放，在基质中活化并刺激修复细胞的趋化性[13]，抑制T细胞反应，起到免疫调节作用[14⁃15]。此外，释放的 TGF⁃β还可以抑制巨噬细胞的活化[14]，这与REIFENBERG等[16]的研究结果一致：TGF⁃β1在巨噬细胞中的过度表达降低并稳定了ApoE2/2小鼠的AS斑块。此外，有研究证实了巨胞饮作用能促进人类巨噬细胞摄取修饰的低密度脂蛋白（LDL），并提出了TGF⁃β介导的抑制巨胞饮作用是 Smad⁃2/⁃3 独立过程[17]。在 AS 进展中，淀粉样蛋白⁃β可以通过诱导金属和半胱氨酸蛋白酶水平和减少TGF⁃β1分泌来调节人巨噬细胞的促炎状态。升高的TGF⁃β还能抑制平滑肌细胞活化和迁移，并诱导细胞外基质形成[18]，并有促进血管生成的作用[19]。同时，TGF⁃β的活性抑制有导致疾病发展的趋势，有研究发现，ApoE 缺陷型小鼠使用中和抗 TGF⁃β1、β2和 β3抗体对TGF⁃β信号传导的抑制加速了AS病变的发展，炎症成分增加，胶原含量降低[20]。例如小鼠AS实验模型的研究表明TGF⁃β的阻断加速斑块形成及其向不稳定表型的发展[21]。

有研究表明，TGF⁃β的激活是AS病变形成的早期事件。而与无AS的患者相比，活动性TGF⁃β1的水平在晚期 AS 中严重降低，如 TGF⁃β1、TGF⁃β3、TGF⁃βRⅠ和TGF⁃βRⅡ的表达水平[22]。因此，TGF⁃β 可能对 AS 具有双重功能，TGF⁃β在AS的早期阶段发挥保护作用，但由于受体表达的改变，这种作用在损伤的晚期阶段就会丧失[18]。

3.2 促AS 多项研究表明，致AS刺激因素如剪切应激、氧化型胆固醇或血小板衍生因子导致TGF⁃β1表达增加，从而促进 AS 的发生[23⁃24]。有研究表明，TGF⁃β 在伤口愈合或组织重塑中有促纤维化的作用[25]，如大鼠球囊损伤的实验模型所示[26]，TGF⁃β能够促进纤维化和新内膜形成，从而促进AS的发生。此外，TGF⁃β通过上调多种因子（包括结缔组织生长因子和成纤维细胞生长因子）的产生，在细胞外基质积累和血管重构中起关键作用[27]。研究还发现，TGF⁃β1与血管狭窄和血栓形成相关[28]，能促进纤维化和抑制内皮再生[29]，升高的循环TGF⁃β1还可以通过NOX活化诱导的氧化应激引起内皮功能障碍，加速（apoE⁃/⁃）小鼠的 AS 和高血压的发生[30]。

4 信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路

STAT3基因的下调在AS斑块形成过程中发挥着作用，血管内皮功能不全是心血管事件的基础及AS的重要特征，例如 miR⁃351、miR⁃155 和 HNF1⁃alpha等多种因子能够通过降低STAT3的表达及抑制蛋白水平的升高从而抑制内皮细胞的存活[31⁃33]。

AS形成的早期是单核细胞迁入血管内皮摄取脂质转化为泡沫细胞，而单核细胞作为斑块形成过程中主要炎症细胞，可通过分泌多种细胞因子加重炎症损伤，促进AS的形成，STAT3的下调能增加AS急性期反应及巨噬细胞浸润[34]。

还有研究发现，STAT3基因的上调可以抑制AS的各种途径，如杨梅苷等药物可通过上调STAT3的表达抑制氧化LDL导致的内皮细胞氧化，抑制早期斑块形成[35]。apoA⁃I能够通过激活STAT3及下调TTP来抑制LPS导致的AS[36]，GLP⁃1通过激活STAT3使得巨噬细胞向M2表型分化从而抑制AS的发生[37]。

5 Toll样受体（TLRs）通路

AS不仅是代谢性疾病，同时也是固有免疫及适应性免疫参与的免疫炎症性疾病，可造成心肌梗死和中风等心血管疾病加重[38]。TLRs是固有免疫模式识别受体[39]，与炎症、感染性疾病及AS均具有相关性[38]。在AS中，TLR表达上调，通过与内源性和外源性配体结合而激活，从而导致能够促进病灶脂质堆积泡沫细胞形成[40]，诱导白细胞募集，前炎症细胞因子的增加，MMPs的产生及基质降解，此外还能影响血管功能及血管重构，从而导致疾病的发生和发展[41]。

由于斑块的稳定性由炎症和凋亡所决定，因此TLR通路的激活，也会加速导致斑块的破裂[42]。例如，在高脂血症环境中，最低限度氧化低密度脂蛋白（mmLDL）诱导的TLR4及酪氨酸激酶依赖的胞饮作用导致巨噬细胞和单核细胞内大量脂质堆积，从而导致AS中泡沫细胞的形成[43]；氧化LDL能够通过尿激酶受体与CD36及TLR4反应导致血管平滑肌细胞产生炎性反应[44]；干扰素α能够上调TLR4表达，影响动脉粥样斑块的稳定性[42]。反之，TLR的下调也会抑制疾病的发生发展，减少并发症[45]。如高密度脂蛋白及apoA⁃Ⅰ能够通过减弱TLR信号促进胆固醇外流，从而抑制AS的发生[46]。褪黑素通过抑制TLR4/NF⁃κB系统减轻血管内皮功能失调、炎症及AS[47]。此外，抑制TLR的配体也能够抑制炎性反应，减轻AS[48]。

6 其他通路

目前，涉及AS研究的信号通路，除了以上常见的外，还有：c⁃Jun 氨基端激酶/活化 1 信号通路、Janus激酶/信号转导活化子和转导子信号通路、Sma和Mad同源物信号通路等，这些信号通路贯穿整个AS板块形成过程中，不同信号通路间存在“交叉联系”，共同在AS形成过程中发挥作用。

7 展望与小结

AS发生和发展是一个非常复杂的病理过程，其涉及不同细胞和分子之间发生反应，形成错综复杂的生物信息网络。各条信号通路在AS的病理过程中调控多种细胞发生病理反应，调节AS斑块内细胞炎性反应过程，即使同一刺激也可能引起各条通路不同分子不同程度的激活或抑制，并出现不同的细胞应答反应。常见的几条信号通路研究为进一步探索AS发病机制及寻找新的治疗靶点提供研究手段，相信随着研究的不断深入，还可能出现作用机制更加明晰的信号通路，使人们更加认识AS的病理过程，为疾病控制和治疗提供科学依据。

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