赵芳红综述，钟 清审校（重庆医科大学附属第一医院肾内科，重庆400016）

IgA肾病（IgAN）是一种免疫复合物介导的原发性肾小球疾病，在我国，IgAN占原发性肾小球肾炎的50.7%～58.2%[1]。由于IgAN病因及发病机制不清，临床病理表现多样，目前，尚缺乏循证最佳治疗建议。对IgAN初期治疗包括控制血压、减少尿蛋白、应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）等，初期疗效不佳者需进一步使用糖皮质激素或细胞毒类药物，但仍有部分患者发展为慢性肾衰竭，同时，这些药物的不良反应也限制了其临床应用。其局限性导致治疗新方案不断被提出、重视和研究，现将近年来IgAN治疗进展综述如下。

1 传统治疗

目前，IgAN的治疗原则包括可能引起肾脏负担的生化代谢指标控制（血糖、血脂等）及肾脏功能损失控制（尿蛋白、血肌酐）等。ACEI/ARB在IgAN治疗中的降尿蛋白作用已得到肯定，但目前针对其能否联用尚存在争议，尽管有几项小样本研究表明，联用有益，但考虑到潜在的风险，通常不建议联用[2]。

糖皮质激素在IgAN中的使用最为普遍，其具有减少尿蛋白、延缓肾病进展等作用，然而，鉴于糖皮质激素的不良反应，现有的激素治疗方案尚需进一步验证。对糖皮质激素治疗效果不佳的难治性IgAN患者可加用免疫抑制剂，其中，环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等应用较为广泛，然而风险⁃益处分析显示，免疫抑制剂引发的不良反应可能造成更严重的后果，激素联合免疫抑制剂治疗IgAN的疗效目前各研究结论不一致[3⁃6]。

2 新型免疫抑制剂

2.1 咪唑立宾 咪唑立宾是从霉菌培养液中分离得到的咪唑核苷，作用机制与霉酚酸酯相似，通过竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶依赖性B、T淋巴细胞增殖。咪唑立宾在日本应用较广泛，起初用于治疗肾移植术后的免疫排斥，其安全性及耐受性均得到肯定，后来逐渐用于治疗IgAN。MASUTANI等[7]对40例伴中重度肾小球损伤的IgAN患者进行了前瞻性研究，将受试者随机分为联合治疗组（咪唑立宾150 mg/d联合激素治疗）和激素治疗组，随访24个月后发现，激素联合咪唑立宾治疗较单用激素治疗无明显获益。HIRAI等[8]对42例经肾活检证实为IgAN且尿蛋白大于0.5 g/d的患者进行了随机对照研究，将受试者随机分为咪唑立宾组[咪唑立宾使用剂量为（144±22）mg/d]和对照组（仅给于对症支持治疗），随访3年后发现，两组患者血尿均下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；其中在随访至第 30、36个月时咪唑立宾组患者血尿消失率（分别为100.0%、88.9%）明显高于对照组（分别为53.3%、46.7%），差异均有统计学意义（P＜0.05），考虑可能为咪唑立宾的作用。

2.2 他克莫司 他克莫司是从链霉菌属的发酵产物中分离得到的，化学结构属大环内酯类抗生素，可通过阻止白细胞介素⁃2的释放抑制T淋巴细胞的作用，还可通过抑制钙调磷酸酶增强足细胞骨架稳定性[9]。此外，他克莫司的抗氧化作用可保护肾脏等脏器免受缺氧损害[10]。ZHANG等[11]通过观察发现，他克莫司可在没有引起明显不良反应情况下快速减轻难治性IgAN患者的尿蛋白。KIM等[12]对40例伴轻中度蛋白尿的IgAN患者进行了随机对照研究，结果发现，他克莫司能快速、有效地降低血压正常IgAN患者的尿蛋白，但长期使用可能带来肾毒性，因此，他克莫司可能更适用于不能耐受ACEI/ARB的IgAN患者。WAN等[13]进行了一项回顾性研究，选取28例难治性IgAN患者给予他克莫司[0.05 mg/（kg·d），维持血药浓度为 4～10 ng/mL]与低剂量激素[前2个月为0.5 mg/（kg·d），随后每2周减量5 mg，直至停止]治疗，受试期间所有患者均接受ACEI治疗，随访发现，治疗第3个月所有患者蛋白尿均得到明显改善，治疗第12个月所有患者肾功能均得到明显改善。因此，他克莫司与低剂量皮质激素联合可能是治疗难治性IgAN更有效的选择。

2.3 布地奈德肠释剂（TRF⁃budesonide） 有研究表明，黏膜感染与肉眼血尿密切相关，其机制可能为黏膜免疫系统激活后产生异常IgAN并沉积于肾脏所致，因此，推测可通过抑制局部黏膜炎症治疗IgAN[14]。TRF⁃budesonide作为一种特殊封装的布地奈德制剂，可在回肠和升结肠处优先释放布地奈德，局部抑制肠道黏膜免疫。SMERUD等[15]对 16例 IgAN患者使用 TRF⁃budesonid治疗后发现，患者尿蛋白明显减少（较基线值下降23%），血肌酐也轻度下降（较基线值下降6%），且未见明显激素不良反应。欧洲已于2012年开展肠布地奈德疗效与安全性的Ⅱb期临床研究，该研究选取年龄大于或等于18岁且经肾活检证实为IgAN的患者149例，随机分为三组，分别给予TRF⁃budesonide 16 mg/d、TRF⁃budesonide 8 mg/d和安慰剂，试验期间受试者继续给予肾素⁃血管紧张素阻滞剂治疗。治疗9个月后随访发现，TRF⁃budesonide组（16、8 mg/d）患者尿蛋白肌酐比较基线值明显下降，提示TRF⁃budesonide具有明显的肾功能保护作用[16]；进一步随访至12个月后发现，TRF⁃budesonid治疗较系统使用糖皮质激素可明显减轻药物不良反应，且耐受性更好[17]。

3 生物制剂

3.1 单克隆抗体

3.1.1 利妥昔单抗 利交昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，可直接抑制CD20分子介导的B细胞增殖分化，引起B细胞耗竭，目前，已用于治疗免疫相关性肾脏疾病，利妥昔单抗治疗膜性肾病可能有效，而治疗IgAN的疗效仍存在争议。LAFAYETTE等[18]进行了一项前瞻性研究，选取尿蛋白大于1 g/d、肾小球滤过率估计值小于50 mL/（min·1.73 m2）的IgAN患者34例，随机分为利妥昔单抗组和对照组，随访1年后发现，两组患者尿蛋白、肾功能比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。而日本一项关于利妥昔单抗治疗3例肾移植术后复发IgAN患者的研究表明，给予利妥昔单抗375 mg/1.73 m2，每月1次静脉滴注，连续使用4次，治疗6个月后随访患者平均尿蛋白明显减少（治疗前后分别为4.8、3.1 g/d），提示利妥昔单抗可降低尿蛋白水平；同期随访患者血清B细胞明显减少，推断其作用机制可能与B细胞被消耗有关[19]。LUNDBERG等[20]对4例IgAN/IgA血管炎合并肾炎患者使用利妥昔单抗或奥法木单抗（全人源化靶向抗CD20单克隆抗体）治疗后有效，提示利妥昔单抗或奥法木单抗的B细胞消耗治疗可能成为IgAN的一种有效治疗方法，但其长期疗效及安全性尚有待于进一步观察。美国正在进行一项Ⅳ期的多中心临床研究。

3.1.2 抗C5抗体 IgAN患者肾小球系膜区常可见补体C3、攻膜复合体等沉积，提示IgAN患者补体通路可能被激活，其发病机制可能与补体旁路途径有关[21]。依库珠单抗是一种由鼠骨髓瘤细胞制备而来的重组人抗补体C5单克隆抗体，可与补体C5特异性结合、抑制其裂解，从而阻断补体终末产物形成及细胞溶解。ROSENBLAD等[22]报道了1例首次应用依库珠单抗治疗进展型IgAN的病例，每周给予依库珠单抗900 mg，连续使用4周后改为每2周给予1 200 mg，经治疗后患者血肌酐较前明显下降（血肌酐基线值为369 μmol/L，治疗6 d后降至300 μmol/L，治疗1个月后降至239 μmol/L），提示依库珠单抗可改善患者肾功能水平。TROELS等[23]曾对1例新月体型IgAN患者给予依库珠单抗治疗，随访发现，患者肾功能明显改善，但重复肾活检提示，肾脏病理表现仍呈慢性进展，提示肾病慢性发展可能与补体无关，尚需更多的补充研究评估这些可能性。

3.2 B细胞清除/抑制剂 B细胞激活因子（BAFF）是来源于B、T细胞等多种细胞的跨膜蛋白，是介导B细胞增殖成熟、产生抗体及免疫应答所需的重要共刺激因子[24]。MCCARTHY等[25]在动物实验中发现，高表达BAFF的转基因小鼠体内B细胞快速增长，同期升高的还有血清及组织固有层IgA含量及肾小球系膜区IgAN沉积量。广东汕头大学的一项研究发现，IgAN患者血清BAFF水平升高，且BAFF水平与肾脏病理损害严重程度及血肌酐水平相关[26]。

3.2.1 blisibimod blisibimod是一种由BAFF结合结构域和人免疫球蛋白IgG1的Fc片段组成的融合蛋白，能选择性结合并抑制BAFF，进而调控B、T细胞过度活化，有效抑制自身免疫反应。已有研究证实，其在治疗系统性红斑狼疮的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中有效[24]，因此，可类推将其用于治疗其他自身免疫性疾病。最近一项关于blisibimod用于治疗IgAN的研究（BRIGHT⁃SC研究）正在进行中。

3.2.2 阿塞西普 作为一种融合蛋白，阿塞西普可与BAFF或增殖诱导配体同源三聚体或BAFF/增殖诱导配体异源三聚体结合，进而阻止B细胞活化成熟，抑制免疫应答[24]。一项治疗类风湿性关节炎的Ⅱ期临床试验研究表明，阿塞西普可明显降低免疫球蛋白水平[27]。阿塞西普的免疫抑制作用使之治疗IgAN成为可能。目前，阿塞西普处于临床试验阶段，其安全性、耐受性及生物活性已得到证实[24]。

3.3 脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂 B细胞的成熟不仅依赖于BAFF，还与B细胞受体有关。B细胞通过B细胞受体信号传导途径产生抗体，在这个过程中Syk轴是最关键的信号传导通路，通过向B细胞传递活化信号，引起自身免疫抗体产生和功能紊乱[16]。RYAN等[28]研究发现，IgAN患者Syk活化肾小球细胞数量与蛋白尿及肾功能明显相关，进一步推测Syk活化参与了IgAN的发病。MCADOO等[29]在自身免疫性肾小球肾炎模型研究中发现，Syk抑制剂可减少自身免疫性抗体及促炎性细胞因子的产生，抑制抗原特异性B细胞的生成和活性，逆转肾损伤。因此，Syk可作为治疗IgAN的一个重要靶点。fostamatinib作为一种选择性Syk抑制剂，在体内模型中的效果已得到肯定，目前，一项使用fostamatinib治疗IgAN的临床研究（SIGN研究）正在进行中。

4 其 他

4.1 促肾上腺皮质激素 作为脑垂体前叶分泌的一种多肽类激素，有研究将其用于治疗慢性肾病患者以缓解蛋白尿。其肾脏保护机制除刺激肾上腺产生糖皮质激素外，还可能与抑制足突融合、上调足细胞肿瘤蛋白⁃1表达等因素有关[30]。ARVIND等[31]进行了一项多中心回顾性研究，包括6个临床中心的44例肾病综合征患者（其中5例为IgAN患者），给予促肾上腺皮质激素治疗，结果发现，尿蛋白较基线减少30%者占81.1%，较基线减少50.0%者占62.2%。因此，对一线治疗存在抵抗、不耐受、病情进展至晚期的肾病综合征患者给予促肾上腺皮质激素治疗可能有效。

4.2 骨化三醇 作为一种活性维生素D，在调节骨代谢方面具有重要作用，近年来，有研究发现，其可通过调节钙代谢和血管功能而促进肾脏保护，还可通过下调核因子⁃κB/Toll样受体4信号通路调节免疫，增强其他免疫抑制剂的作用[10]。LIU等[32]对经肾素⁃血管紧张素阻滞剂治疗至少3个月后尿蛋白仍大于0.8 g/d的50例IgAN患者进行了临床研究，将受试者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予骨化三醇（每次0.5 μg、每周2次）治疗，随访48周后发现，治疗组患者尿蛋白明显减少（治疗前后分别为1.6、1.3 g/d），而对照组患者尿蛋白反而增加（治疗前后分别为1.29、1.58g/d），提示骨化三醇可在一定程度上降低IgAN患者尿蛋白。DENG等[33]对包括310例中国IgAN患者在内的7项随机对照试验研究进行的荟萃分析表明，骨化三醇可在不引起明显不良反应情况下缓解IgAN患者尿蛋白。因此，骨化三醇可能成为一种很有前途的治疗方法。

5 小 结

在传统糖皮质激素及免疫抑制剂治疗基础上，新的药物不断被发现并逐渐用于临床，为IgAN治疗开辟了新途径。但由于目前大多数研究存在样本量少、随访时间短、非随机对照等不足，其在治疗IgAN中的确切作用尚有待于进一步探索。

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