何渠帅综述，殷跃辉审校（重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆400010）

心房颤动（房颤）是临床中一种常见心律失常类型，发病率正在逐年增加。在一般人群中，平均每100人中就有1～2人患有房颤。随着年龄增加，房颤发生率也在增加[1]。而在大于80岁人群中，房颤发生率可高达15.0%。房颤会显著提高患者心力衰竭（心衰）和脑卒中的风险，增加住院率，严重影响患者身体健康及生活质量。对房颤多采取药物复律、电复律、射频消融术等措施帮助患者恢复窦性心律、改善症状，然而无论采取何种治疗措施，仍有较多患者需承受房颤复发带来的痛苦，所以，房颤复发的预防至关重要。

肾素⁃血管紧张素系统（RAS）作为人体主要的神经、体液调节系统广泛存在于人体组织中，特别是在循环系统中，RAS的作用至关重要。目前，RAS在心衰、高血压、肾病等疾病中扮演的角色已得到充分验证。而在房颤的发生、复发中，激活的RAS所扮演的角色也得了越来越多研究证实[2]。在2014年临床指南中就确定RAS抑制剂对房颤“上游治疗”的地位[3]。现将RAS抑制剂与房颤二级预防的研究进展综述如下。

1 RAS预防房颤的机制

电重构、结构重构作为心房结构改变的基础，二者相互作用、相互影响，共同导致了房颤的发生、发展。激活RAS的主要活性肽——血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）能调节心房肌离子通道活性、增加心房肌纤维化，从而导致心房重构，达到改变心房结构及影响心房正常功能的目的，最终导致房颤的发生、发展。

1.1 RAS与心房电重构 心房电重构主要是指心房肌离子通道及心房肌有效不应期（AERP）改变。活化的RAS可通过调节离子通道活性，缩短AERP，最终导致心房电重构。作为RAS的活性肽，AngⅡ可通过血管紧张素Ⅱ1型（AT1）受体下调瞬时外向钾电流，引起心房肌电活动异常。有学者通过对大鼠心房肌模型的研究发现，氯沙坦能有效减弱AngⅡ对瞬时外向钾电流的调控作用，改变心房肌动作电位[4]；而整流钾通道（Kv1.5）作为心房肌的主要复极电流，在房颤电重构中具有关键作用[5]。有研究证实，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）能通过调控Kv1.5，抑制Kv1.5的表达，延长心房肌动作电位，进一步预防房颤[6]。激活的RAS可缩短AERP，增加期前收缩，诱发折返的概率，导致房颤的发生及维持。有研究发现，快速起搏心房能明显缩短AERP，起搏前静脉给予AngⅡ能加剧AERP的改变，在此基础上使用RAS抑制剂能减弱此改变，RAS抑制剂对心房肌电重构的作用首次得到了证实[7]。细胞内Ca2+超载是心房肌电重构的又一个离子基础。激活的RAS通过AngⅡ作用于AT1受体，介导了心房肌细胞Ca2+超载，激活Ca2+依赖的心房肌 K+⁃Cl⁃通道，最终缩短 AERP，导致了房颤的发生、发展[8]。此外，RAS抑制剂对AERP的影响可能是通过调控心房肌之间的链接蛋白，如缝隙连接蛋白40和缝隙连接蛋白43的活性，改变其表达水平，达到调控局部心房肌细胞之间的电活动，最终达到缩短AERP的目的。

1.2 RAS与心房结构重构 心房肌纤维化及心房扩大是心房结构重构的重要表现。细胞外基质的过度沉积、胶原纤维的过度增殖直接导致了纤维化的形成，增加了心房内传导的异质性，最终导致房颤的发生及维持。RAS也可通过AT1、AT2受体发挥作用，介导心房肌纤维化。有研究发现，大鼠成纤维细胞增殖及胶原纤维的合成受AngⅡ的调控。激活的RAS可通过AngⅡ直接作用于AT1受体而介导该过程。丝裂原活化蛋白激酶是一种调节细胞生长、分化的重要物质。在AngⅡ的积极作用下，该激酶能促进心房肌成纤维细胞合成胶原纤维，导致心房肌纤维化。而AT2受体作为AT1受体的拮抗受体，可通过激活不同磷酸化酶而具有减弱此过程的作用。细胞外调节蛋白激酶参与了细胞增殖、分化、凋亡等生物学过程，是心房肌纤维化的关键因子。房颤的心房肌细胞具有较高活性的RAS，能高表达细胞外调节蛋白激酶，更进一步促进心房肌纤维化，而RAS抑制剂却能明显减弱该过程，抑制心肌纤维化，降低房性心律失常发生率[9]。活化的RAS不仅可通过AngⅡ直接介导心房肌纤维化，还能通过作用于AT1受体促进相关细胞因子的分泌，间接影响心房肌纤维化。其中包括转化生长因子β（TGF⁃β），该因子是促进心肌纤维化的主要因子[10]。由于该因子在心房肌的敏感性高于心室肌，故其更易导致心房肌纤维化[11]。已有研究对左心耳组织进行活检发现，TGF⁃β水平与心房肌纤维化程度呈正相关[12]。LU等[13]通过对新生大鼠心房肌的研究发现，使用氯沙坦能降低TGF⁃β的表达，进而抑制心房肌纤维化。AngⅡ除能直接和间接影响胶原纤维的合成外，还能通过调节基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物的活性，促进胶原纤维的降解，达到调控心房肌纤维化的目的。有研究表明，在房颤发生、复发中，炎症也具有举足轻重的作用，二者具有密切的联系[14]。C⁃反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素⁃6等炎性细胞因子在活化RAS分泌的AngⅡ刺激下作用于心房肌细胞，能促进炎症细胞，如白细胞、中性粒细胞等在心房局部富集和浸润，促进心房纤维化的形成，而RAS抑制剂可减弱此过程[14]。此外，房颤时心房肌高频收缩，导致心房肌局部缺血、缺氧，局部氧离子浓度降低，收缩力减弱，导致心房肌代偿性增生、肥大，进一步促进了房颤的维持。

2 RAS抑制剂与房颤的二级预防

2.1 对电复律患者 电复律是临床治疗心律失常的常见方法之一，对房颤患者而言，其能快速帮助患者恢复窦性心律，具有价格低廉、快捷、不良反应小等特点，但电复律后房颤的复发对患者带来的影响却不容小觑。虽然有研究表明，对房颤患者，在电复律前使用血管紧张素酶抑制剂（ACEI）能有效提高患者转复窦律的成功率[15]。ACEI和ARB是否对房颤电复律后复发率具有积极的影响，不同学者有着不同的观点。早在1995年，VAN等[15]就在一项随机对照试验中发现，AE⁃CI能有效降低房颤合并心衰患者的峰值耗氧量，且能明显提高电复律患者术后窦性心律维持率。另一项纳入732名房颤患者的研究发现，对房颤合并心衰患者，AECI能有效减少电复律后房颤的复发[16]。也有相关研究证明，ARB对房颤电复律患者的影响。MADRID等[17]为探究ARB对房颤电复律后房颤复发率的影响，将90例房颤患者平均分为胺碘酮组、胺碘酮联合150 mg厄贝沙坦组、胺碘酮联合300 mg厄贝沙坦组。90例患者经常规电复律后开始口服药物，经220 d随访后发现，胺碘酮组患者维持窦律的概率（52%）明显低于胺碘酮联合厄贝沙坦组（77%），差异有统计学意义（P=0.001），且300 mg厄贝沙坦维持窦律的概率高于150 mg。然而，同样属于ARB类药物，在另一个随机对照双盲试验中却发现，坎地沙坦并不能降低电复律后房颤复发率。研究者将171例持续性房颤患者随机分为坎地沙坦组和空白对照组，电复律术前3～6周开始口服药物，随访6个月后发现两组患者房颤复发率无明显差异[18]。

2.2 对导管射频消融术患者 射频消融术作为房颤一线治疗措施，主要由三维标测系统准确定位肺静脉区域及心房内局部折返，通过局部使用射频能量，阻断隔离该处异常的电活动，进而达到改善患者症状、治疗房颤的目的，其转复及维持窦律效果优于口服药物。然而，一次射频消融术后房颤复发率仍高达50.0%，患者往往需经过多次手术才能达到根治房颤的目的。射频消融术后房颤的复发可能是由于射频消融能量造成了局部心肌组织的破坏、水肿、瘢痕形成，导致炎性细胞因子局部作用、炎症细胞局部浸润、离子通道的改变，促进了局部心肌纤维化，增加了局部心房肌折返的可能，最终导致房颤的复发。此外，虽然术后恢复了窦性心律，但心房细胞及组织内RAS活性仍较高，可能是导致其复发的又一关键因素。目前，有较多临床研究表明，射频消融术后应用RAS抑制剂，能有效降低房颤复发率。KLEMM等[19]在纳入204例房颤患者的研究中发现，随访2.1年，RAS抑制剂能降低肺静脉隔离术后房颤复发率，研究组和对照组分别为50.0%、65.7%，差异有统计学意义（P=0.023）；RAS抑制剂能明显延长房颤复发时间，并能提高多次射频消融术成功率。WANG等[20]针对培哚普利对房颤射频消融术的影响进行了一项前瞻性研究，将256例阵发性患者分为培哚普利组和对照组（未使用培哚普利），随访1年后发现，与使用培哚普利组比较，对照组患者房颤复发率更高，且差异有统计学意义（P=0.017）。然而RICHTER等[21]在对房颤射频消融术患者的术后复发率的研究中却发现，RAS抑制剂的使用对射频消融术后患者房颤复发率无影响。为验证氯沙坦对房颤患者射频消融术后的影响，国内学者CUI等[22]随机将120例房颤患者平均分为缬沙坦160 mg组、缬沙坦80 mg组和空白对照组，随访13.8个月后发现，缬沙坦能明显降低射频消融术后房颤复发率，且对复发率的影响具有剂量依赖效应。RAS抑制剂对射频消融术后房颤复发的影响尚存在争议，可能是由于房颤复发受诸多因素的影响，不仅受到房颤类型、持续时间等的影响，还与施者的技术、手术方式等密切相关。

2.3 对合并高血压、心衰患者 房颤与高血压、心衰互为始动因素[23]。流行病学调查发现，高血压、心衰患者房颤发生率为20.0%～30.0%。治疗高血压、心衰的同时，对房颤的治疗也不容忽视。RAS抑制剂能有效改善高血压、心衰患者的症状，改进患者心脏重构，已成为高血压、心衰治疗的基石。同时，RAS抑制剂治疗房颤合并高血压、心衰患者的效果也在逐步得到肯定。近期的一项大型队列研究表明，高血压患者联合使用RAS抑制剂降压，可明显降低房颤发生率。为验证氯沙坦、雷米普利、氨氯地平对房颤合并高血压患者房颤复发的影响，FOGARI等[24]将患者随机分为三组，经1年的随访观察后发现，氨氯地平组患者房颤复发率明显高于氯沙坦组，分别为47.4%、16.1%，差异有统计学意义（P＜0.01），且相对于雷米普利，氯沙坦更能降低房颤复发率，两者复发率分别为16.1%、27.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）。另一项也研究发现，对左心室射血分数小于50.0%的房颤患者，与单用苄普地尔患者比较，联合用药组患者复律后窦性心律维持率更高，分别为62.0%、36.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）[25]。而在对比 ACEI和 ARB的研究中发现，ACEI对房颤复发的影响优于ARB[26]。

2.4 对孤立性房颤患者 孤立性房颤指排除心衰、心脏瓣膜病、高血压等器质性心脏疾病基础上独立存在的房颤。为探究RAS抑制剂对孤立性房颤的影响，YIN等[27]将孤立性房颤患者随机分为低剂量胺碘酮组、胺碘酮联合氯沙坦组和胺碘酮联合培哚普利组，随访后发现，RAS抑制剂不仅能降低患者房颤复发率，还能改善患者心房结构。说明RAS抑制剂对不合并心衰、高血压的房颤患者同样有益。

2.5 RAS抑制剂二级预防的meta分析 LI等[28]在纳入了15项随机对照试验的meta分析中发现，RAS抑制剂的使用能有效降低房颤复发率，且与房颤类型无关，但对房颤患者而言，RAS抑制剂的使用并不能对患者的全因病死率产生积极影响，反而会增加药物不良反应。同时，SCHNEIDER等[29]进行的meta分析发现，不论是药物复律还是电复律，RAS抑制剂均对房颤患者维持窦性心律有利。CHAUGAI等[26]研究也发现，不论收缩期心衰患者或舒张期心衰患者，RAS抑制剂均能有效降低房颤复发率。

3 小 结

由于房颤会导致各种各样并发症，该病已越来越受到临床医生及患者的重视。对房颤的治疗也逐步趋于多样化，虽然已有研究证实，在房颤一、二级预防中糖皮质激素、他汀类、秋水仙碱、维生素C、不饱和脂肪酸等均具有客观的作用，而RAS抑制剂因其在治疗心血管疾病中独特的地位，其对房颤的影响依旧是未来研究的重点。在房颤的二级预防中，已有大量临床数据证明了RAS抑制剂的使用能有效降低孤立性房颤患者的复发率，同时，也能有效降低高血压、心衰及电复律患者的复发率；而对射频消融术后患者而言，RAS抑制剂对房颤复发率的影响仍需通过更多、更大的临床研究验证。

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