潘治国综述，王海英审校（遵义医学院第一附属医院麻醉科，贵州遵义563000）

心肌缺血/再灌注（MI/RI）损伤是心血管手术中常见的病理生理过程，在体外循环下行冠状动脉（冠脉）搭桥、心内直视、心脏移植术等手术的病理生理演变过程中扮演着重要角色，严重危害人们生命健康。而如何防治MI/RI成为医学研究的难点。右美托咪定（DEX）是一种新型 α2⁃肾上腺素受体（α2⁃AR）激动剂，具有镇静、镇痛和抗交感作用。此外，DEX还可通过抑制氧化应激、细胞凋亡及炎性反应等多种途径对重要脏器发挥保护作用。现将DEX对MI/RI保护作用的研究进展综述如下。

1 DEX的药理学作用

DEX是一种高选择性α2⁃AR激动剂的咪唑化合物，是右美托咪定的右旋异构体，对α2⁃AR具有高亲和力，通过与不同受体亚型产生不同的药理作用（包括镇静、镇痛、抗焦虑及交感神经作用），能很好地维持血流动力学的稳定，具有不引起呼吸抑制的独特特征[1]。近年来，在多种动物缺血/再灌注（I/R）模型中，DEX已被证实可减轻I/R损伤，具有多重器官保护作用，对MI/RI具有确切的心肌保护作用。其机制可能与减轻机体氧化应激反应、抑制炎性反应及对抗细胞凋亡有关[2⁃6]。

2 DEX的药代动力学

DEX具有首过消除效应，口服生物利用率较低，经皮下或肌内注射可快速被吸收。有研究表明，在成年人中静脉注射一定剂量DEX后94%与血浆清蛋白α1⁃糖蛋白结合，分布半衰期为6 min，消除半衰期为2 h，血浆清除速率为37 L/h[4]。DEX在肝脏中85%通过葡萄糖醛酸途径代谢，15%通过细胞色素酶P450 2A6途径代谢，95%代谢产物经肾排出体外[7]。有研究表明，在轻度低蛋白血症患者中，DEX的分布容积有所增加且消除半衰期明显缩短[8]。总之，DEX在体内的分布及消除受多方面因素的影响，因此，不同个体间药物的分布半衰期、消除半衰期也有可能不同。

3 MI/RI的主要机制

3.1 氧化应激反应 I/R损伤是缺血后血流再通的固有反应，发生在缺氧和腺苷三磷酸（ATP）耗尽，复氧及血流再灌注过程中。I/R损伤迅速促进超氧化物及活性氧族（ROS）的产生，主要包括过氧化氢和羟基自由基，细胞内自由基的形成与其清除自由基的不平衡可引起心肌组织损伤。在正常心肌组织中，ROS产生和限制ROS的作用处于平衡状态，但在MI/RI过程中，这一平衡状态受到严重影响，并导致多种病理生理过程的发生。有研究表明，早期ROS水平升高可致组织损伤，缺血心肌在再灌注后渗入炎症细胞可进一步产生ROS，并增加与心肌再灌注相关并发症的发生率[9]。此外，大量ROS导致缺血后氧化应激和线粒体功能障碍，最终导致心肌细胞死亡[10]。也有研究表明，钙离子在细胞内堆积和氧自由基的产生对细胞和线粒体膜均具有不利影响[7]。线粒体损伤进一步损害ATP的合成及减少细胞能量依赖过程的活动，最终也可导致细胞凋亡[11]。因此，缺血心肌组织中ROS、钙离子和炎症细胞聚集可导致心肌损伤，甚至引起器官衰竭。

3.2 细胞凋亡 有研究表明，MI/RI的主要机制是细胞凋亡[12]。LIU等[13]研究发现，螺旋B表面肽可抑制心肌细胞凋亡，减少MI/RI诱导的心肌梗死面积（IS）、氧化应激和改善MI/RI后的心脏功能，具有一定的心肌保护作用。也有学者在成年雄性大鼠中夹闭左前降支冠脉诱导MI/RI损伤模型和H9c2心肌细胞缺氧/复氧模型中观察到二氢叶酸可增强抗氧化能力、抑制体内外细胞凋亡而发挥心肌保护效应[14]。由此可见，细胞凋亡参与了MI/RI的发生。

3.3 炎性反应 GOLTZ等[15]研究表明，MI/RI的发生机制还涉及炎性反应，免疫细胞入侵在其发生过程中具有关键作用。在探讨 Toll样受体⁃4（TLR⁃4）/核因子⁃κB（NF⁃κB）信号通路在小鼠 MI/RI作用机制的研究中发现，TLR⁃4/NF⁃κB通路可促进炎性细胞因子的释放，与MI/RI密切相关[16]。此外，有研究表明，体外循环下可诱导补体激活、内毒素释放、白细胞活化，黏附分子的表达和多种炎症介质[氧自由基、花生四烯酸代谢物、细胞因子、血小板活化因子、一氧化氮（NO）和内皮素]的释放，共同参与了炎性反应的发生。另有研究表明，腺苷可调节心肌缺血介导免疫损伤诱发的炎性反应而发挥保护作用，间接说明炎性反应参与了MI/RI。在MI/RI过程中，炎症细胞向心肌中的浸润导致ROS进一步过量产生，这是 MI/RI的关键所在[9，17]。其表明 MI/RI涉及诸多机制共同作用的复杂病理生理过程，其机制可能与氧化应激、钙离子超载、细胞凋亡及炎性反应等密切相关。

4 DEX减轻MI/RI的机制

MI/RI的发生涉及诸多机制的共同参与，可能与细胞凋亡、氧化应激及炎性反应等密切相关。DEX不仅具有镇静、催眠、抗焦虑、镇痛及抗交感神经兴奋等作用，还可抑制细胞凋亡，减轻氧化应激及炎性反应等病理生理过程，具有多重器官保护作用。

4.1 减轻心肌氧化应激 临床研究表明，心血管手术所致的MI/RI可导致抗氧化防御机制欠缺，细胞内游离氧自由基增加，进一步破坏细胞结构，激活一系列引起组织损伤的细胞因子，且在缺血组织的再灌注期间被释放。GULER等[18]研究发现，与I/R⁃D比较，I/R组患者丙二醛和谷胱甘肽过氧化物酶水平显著增高。与I/R组比较，I/R⁃D组患者超氧化物歧化酶水平显著降低。也有研究表明，DEX缺血后处理可减弱由I/R诱导的超氧化物歧化酶活性，经过一系列反应机制，降低丙二醛水平，发挥心脏保护作用[19]。因此，DEX可加强抗氧化防御机制，减轻氧化应激，从而减轻MI/RI。但在国内外相关研究中，DEX对MI/RI氧化应激作用的研究较少，尚需进行大量的研究阐明其分子机制。

4.2 抑制心肌细胞凋亡 有研究表明，在成年大鼠全心或局部MI/RI模型中，DEX预处理可减小IS[2]。也有研究表明，DEX后处理在不影响血流动力学或冠脉流量的情况下，能使IS增加[20]。但也有DEX后处理减小IS的相关报道[19]。WANG等[21]为评估DEX对心肌细胞凋亡的作用，建立了严重烫伤大鼠模型，结果显示，简单烫伤组大鼠半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶12、葡萄糖调节蛋白和C/EBP同源蛋白表达增加，表明DEX可显著减少心肌细胞凋亡，改善心肌功能，逆转由严重烫伤诱导的心肌损伤，具有心脏保护作用。有学者认为，DEX预处理可升高NO、诱导型一氧化氮合酶（eNOS）水平，显著降低细胞凋亡指数，以及半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3的表达。同时，B细胞淋巴瘤2相关X蛋白/B细胞淋巴瘤2值也明显降低。此外，DEX预处理还可促进内皮型一氧化氮合酶的激活及NO的产生，改善左心室功能。但DEX不能在分离的成年大鼠心肌细胞中减少心肌细胞死亡，当分离的心肌细胞与DEX预处理的内皮细胞共培养时，DEX可减少心肌细胞死亡。因此，DEX预处理可通过激活eNOS/NO信号通路，抑制心肌细胞凋亡途径，发挥心脏保护作用，且依赖于内皮细胞[2，22]。也有学者认为，DEX预处理在I/R前增加细胞外调节蛋白激酶1/2、蛋白激酶B（Akt）和eNOS的磷酸化形式，显著减小IS，改善心功能，且在分离心肌组织中，3 种 α2⁃AR 仅检测到 α2a、α2c受体。因此，DEX预处理能减轻MI/RI，其机制可能是由心脏α2⁃AR受刺激后激活存活激酶所介导，活化的调节蛋白激酶1/2、Akt从细胞质转移至细胞核内，参与了细胞信息传递、细胞增生及分化、抑制细胞凋亡等一系列生理过程[23]。相对于DEX预处理而言，DEX缺血后处理同样也可降低心肌损伤标志物水平，减小IS，减轻MI/RI，其可能机制是DEX后处理激活了糖原合成酶激酶⁃3β，进一步激活了磷酸肌醇⁃3激酶/Akt信号通路，从而发挥了心肌保护作用[19]。

4.3 抑制心肌炎性反应 有临床研究表明，DEX可降低MI/RI后肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶水平，抑制促炎细胞因子——肿瘤坏死因子⁃α、白细胞介素⁃1（IL⁃1）、IL⁃6、IL⁃8 和 γ⁃干扰素的释放，并促进抗炎性细胞因子IL⁃10的产生，具有抗炎作用，能安全用于心脏手术中，并能有效改善患者预后[5⁃6，18]。但也有研究表明，DEX对IL⁃1β水平无明显影响[18]。表明DEX可通过抑制促炎性细胞因子和促进抗炎性细胞因子的释放，抑制炎性反应，具有减轻MI/RI的作用。先天性免疫系统包括生物化学、细胞防御和覆盖屏障，主要由内皮细胞、上皮细胞以及生物大分子（TLR、嗜中性白细胞碱性磷酸酶⁃3家族和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白）、特异性细胞类型（吞噬细胞、自然杀伤细胞、补体系统及细胞因子或趋化因子）等。最新研究表明，DEX预处理可抑制由MI/RI所诱导的炎性反应，显著降低血清和心肌组织中肿瘤坏死因子⁃α、IL⁃6和冠脉流出物中乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平，下调高迁移率组盒1⁃TLR⁃4⁃髓样分化因子 88⁃NF⁃κB（HMGB1⁃TLR4⁃MyD88⁃NF⁃κB）信号通路，减少 HMGB1、TLR4、MyD88 和 NF⁃κB 的表达及抑制性卡巴B蛋白的降解，显著减小IS及心肌组织学评分，显著改善心脏功能，且可部分被选择性α2⁃AR拮抗剂——育亨宾所逆转，而育亨宾对上述指标无明显影响。因此，DEX预处理在某种程度上通过减轻炎性反应而减轻 MI/RI，可能与 α2⁃AR被激活后下调HMGB1⁃TLR4⁃MyD88⁃NF⁃κB 信号通路有关[24⁃25]。

4.4 减轻应激反应 当机体突然受到强烈的有害性刺激（如手术、失血、缺氧等）时可增加下丘脑⁃垂体⁃肾上腺皮质系统的活动，促使血中促肾上腺皮质激素及糖皮质激素分泌增多，并引起一系列全身反应。有研究表明，DEX可降低去甲肾上腺素、肾上腺素、皮质醇等血浆水平，以及肌钙蛋白I和肌酸激酶同工酶水平，减少围手术期心肌乳酸的释放，降低心率，增加心内⁃心外膜血流量比[26]。也有研究表明，DEX可通过减慢心率的方式延长心脏舒张期，延长冠脉灌注时间，同时，降低心肌耗氧，能很好地维持心肌需氧量，这是减少心肌缺血的关键性因素[23]。此外，DEX还可减少手术过程中心率和血压的波动，维持血流动力学稳定，在一定程度上减少了硝酸甘油和去甲肾上腺素的需求量[26⁃29]。DEX已被证实在I/R损伤的多种动物模型中具有保护作用，其机制可能与减轻应激反应、抑制儿茶酚胺的释放、减慢心率、维持氧的供需平衡等有关，从而进一步减轻MI/RI，具有心脏保护作用。

4.5 改善心肌血流再分布 有研究探讨了DEX对多个器官使用放射性微球技术和动静脉吻合血流量的影响，结果发现，动静脉吻合后皮肤血流量减少了70%～90%，肾脏血流量减少了30%，表明血流量的减少在不同器官之间变化很大，DEX可引起明显的血流量再分布，以保证重要器官血液灌注。DEX的这种血流再分布在一定程度上减轻了由心输出量下降所致的重要脏器I/R损伤，发挥了多重器官保护作用[30]。也有研究表明，在冠脉狭窄模型中，应用DEX预处理能使非缺血心肌和缺血心肌心外膜层中的血流量减少，缺血心肌中心肌层和心内膜层血流量增加，从而增加了缺血⁃非缺血心肌血流量比值；在心肌缺血期间，对冠脉血流量具有积极的调节作用。DEX在较低剂量时诱导冠脉环松弛，然而在较高剂量时使冠脉环收缩，且内皮剥离环中冠脉收缩作用大于内皮完整环[31]。此外，育亨宾可降低DEX在较高剂量下的冠脉收缩作用，四乙胺或NG⁃硝基⁃L⁃精氨酸甲酯在内皮完整环中在较低剂量时显著降低DEX的冠脉松弛作用，且DEX在较低剂量时冠脉松弛效应可能与内皮完整性、NO合成和钙激活钾通道α活化有关；而DEX在较高剂量时冠脉收缩作用由冠脉平滑肌细胞中的α2⁃AR所介导[32]。因此，DEX通过改变心肌血流再分布及对冠脉直径的双向调节作用达到减轻MI/RI的目的。

4.6 其他 有研究表明，DEX可显著改善患者心功能，降低病死率，降低非致命性心肌梗死和心肌缺血发生率，降低心律失常发生率，缩短患者机械通气时间和重症监护病房滞留时间[26，28]。一项关于DEX预处理对离体大鼠心脏I/R损伤的保护作用及其与线粒体通透性转换孔（mPTP）、线粒体 ATP敏感性 K+通道（mito⁃KATP）的关系研究发现，与正常对照组比较，I/R组显著降低了左心室形成压、冠脉血流量及钾含量，而左心室舒张压和乳酸脱氢酶的释放显著增加。且可被mPTP开放剂苍术苷和mitoKATP的抑制剂5⁃羟基葵酸酯所逆转。因此，DEX预处理可明显改善心肌活力和心脏功能，对MI/RI具有保护作用，可能与缺血开始时抑制mPTP开放和激活mitoKATP有关[33]。

综上所述，大量研究证实，MI/RI是氧化应激、细胞凋亡及炎性反应多重因素共同作用的结果。DEX除用于镇静、催眠、抗焦虑、镇痛及抗交感作用外，还可通过对抗机体氧化应激、抑制细胞凋亡、减轻炎性反应、改善心肌血流再分布等多方面作用达到减轻MI/RI、减小IS、改善心功能的目的，有利于心功能的恢复。但DEX减轻MI/RI的分子机制，即如何减轻氧化应激、抑制细胞凋亡及炎性反应的分子机制尚未完全清楚，尚有待于进一步研究阐明。

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