万古霉素在特殊机体状态下PK/PD及给药方案研究进展

2018-01-26张露张朝辉

中外医学研究 2017年35期

张露+张朝辉

【摘要】临床应用抗生素时，万古霉素作为三线抗菌药物，是目前临床上治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起重症感染的首选药，其治疗效果理想但个体间用药差异较大。对药物进行药代动力学以及药效学方面的监测可以最大限度地发挥药物的治疗作用，同时减少药物带来的不良反应。相较于过去通过分别分析PK、PD来研究药物的临床治疗效果的方法，近年来有学者引入PK/PD模型对抗生素的给药方案提出了优化。万古霉素的PK/PD个体差异较大，最低抑菌浓度（MIC）是其最佳预测参数。患病情况特殊个体的治疗谷浓度维持在15～20 μg/ml时，AUC0～24 h/MIC≥400，具有理想的临床治疗效果，在此基础上本文对万古霉素在特殊机体状态下PK/PD及给药研究进展做一综述。

【关键词】万古霉素；特殊机体状态； PK/PD； MIC；给药方案

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.35.081 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）35-0159-04

【Abstract】 Clinical application of antibiotics and Vancomycin as three lines of antimicrobial agents，is currently the clinical treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus，a drug of first choice for patients with severe infection caused by the treatment effect is ideal but the differences between individual.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs monitoring can maximize the therapeutic effect of drugs，at the same time reduce the drug adverse reaction.In recent years，some scholars have introduced PK/PD model to optimize the administration of antibiotics compared with the method of analyzing the clinical therapeutic effect of drugs by analyzing PK and PD respectively.The individual PK/PD of Vancomycin is quite different，and the minimum inhibitory concentration（MIC） is the best predictor. Prevalence of special treatment of individuals in the trough concentration of 15-20 μg/ml，AUC0-24 h/MIC≥400，with the ideal clinical treatment effect，on the basis，the research progress of Vancomycin in PK/PD and its administration under special body condition was reviewed.

【Key words】 Vancomycin； Specific body condition； PK/PD； MIC； Dosing regimen

First-authors address：First Clinical Medical College of China Three Gorges University，Yichang 443000，China

万古霉素是一种糖肽类抗生素，于1953年从链霉菌中首次分离得到的。到1958年，美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）批准应用于临床。万古霉素是通过抑制细菌细胞壁的合成、干扰RNA转录以及影响细胞膜通过性三重机制来发挥其抗菌作用，是目前临床治疗耐革兰阳性菌的首选药物，对其具有强大的杀伤能力，以耐甲氧西林葡萄球菌为例，其对红霉素、青霉素及氯林可霉素耐药率较高，仅仅对万古霉素敏感[1]。由于其自身特殊的药理机制，不易产生耐药性，具有时间依赖性，并且有持续时间较长的抗生素后效果，因此，在临床用药时，万古霉素一般在其他抗生素都失效时作为三线药物使用。2011年，美国医学科学院基于系统评价证据，对万古霉素治疗药物检测指南做了首次更新，为其临床用药方案奠定了系统权威的基础[2]。一般情况下通过简单的药代动力学（PK）或者药效学（PD）模型分析用药，往往易发生用药剂量过大、用药次数过多与治疗效果不理想的情况。近几年来，PK/PD理论在优化抗菌药物治疗方面得到了广泛的应用，但其结果需要经过对致病菌的体外药敏以及患者的药物动力学资料进行全面掌握及分析，研究表明，基于PK/PD的理论机制，可以极大优化万古霉素给药方案以达到最佳临床治疗效果[3]。本文通过查阅分析近年来文献，对万古霉素在低龄、老龄、脓毒血症、烧伤及恶性血液肿瘤等特殊机体状态下PK/PD及给药方案进行综述，以期为其临床合理应用提供参考。

1 万古霉素在特殊机体状态下的PK/PD研究进展

PK、PD二者是观察研究抗菌药物给药方案的两大要素，PK是指药物代谢动力，是机体对药物的作用，其内容为药物在机体内的吸收、分布、代谢以及排泄；PD是指药物效应，是药物对机体的作用，其内容为药物剂量对药物效果的影响，以及药物对临床疾病产生的影响。PK以及PD曾经被作为两个互相独立的学科，但在临床上对药物动力学以及药物效应学进行研究时，将两个学科单独进行考虑之后获得的信息并不完善，因此，建立PK/PD的分析模型极大地促进了近年来在抗菌药物上给药方案设计上的优化，能準确对一定剂量方案下的药物效应时间及过程进行描述及预测。研究表明，血浆清除率（CLvan）与群体分布容积是其重要参考因素，82%以上的人群均符合万古霉素的PK/PD模型特征。万古霉素在不同个体间CLvan差异较大，用药的同时需密切关注患者体内血药浓度变化，以防止不良反应发生。一般在选择给药方式时以间歇性静脉注射效果较好，当治疗部位达不到最低有效药物浓度时可考虑脑室内给药或鞘注给药[4]。endprint

1.1 健康成人受试者

该部分受试者年龄在18～65岁，无特殊感染情况，其主要协变量为性别，年龄与肌酐清除率（CLCr），目前国际医疗协会对健康受试者的PK/PD模型研究较为成熟，通过建立二室模型分析，基本符合药物代谢动力学特征。目前有学者结合PK/PD模型与蒙特卡罗模拟发现，健康成人患者体内药物谷浓度达到临床建议量10 μg/ml时，患者治疗有效率低于40%。只有当药物谷浓度到10～20 μg/ml时，患者治疗有效率才能达到90%以上，具有良好的临床治疗效果。但谷浓度高于20 μg/ml时，患者体内药物代谢速度减缓，药物极易在肾脏蓄积导致患者产生肾毒性[5]。

1.2 新生儿、低龄儿童患者

新生儿、婴幼儿以及低龄儿童的万古霉素药物代谢动力学参数与成人相比有明显差异，由于该部分群体年龄较小，身体系统与器官发育还未成熟导致个体间差异较大，由于此类人群细胞外液在体液中所占比值较大，因此血浆清除率降低，CLvan易受多种因素影响，其中包括出生后周龄（PNA）、体重（WT）、孕周（GA）、矫正胎龄（PCA）及矫正孕龄（PMA）等，不同情况下基于不同个体情况，选择参考协变量联合其他用药情况进行PK/PD模型分析，其中以WT为主要影响因素。

相比较新生儿，低龄儿童的PK/PD模型分析较为简单，主要参考协变量为年龄与体重，对比分析不同案例通过PK/PD模型研究发现[6]，药物清除率与表观分布容积是其用药的主要参考因素，儿童体内药物表观分布容积与体重密切相关，清除率（CL）受年龄、肾功能与体重影响，不同的疾病状态对药物动力学影响显著。早产儿由于出生周龄过小，身体发育不完全，臟器功能水平与血液循环均与正常低龄儿童相比有较大差距，治疗时建议应用保守用药方案治疗，在PK/PD模型中，主要参考协变量为WT与表观分布容积，出生周龄越小，参考协变量对药物代谢动力学影响越大。儿童万古霉素代谢个体差异较大，仅凭借药物说明书以及医师的临床经验给药很难将药物的浓度控制在目标范围之内，利用血药浓度监测可以对药物浓度进行精细准确的调控，以达到良好的治疗效果。

1.3 老年患者

其PK/PD模型参考协变量主要为年龄和体重。由于老年群体身体机能下降，肝肾功能不全，血浆清除率相比较正常成人较低，而外周室的分布容积（Vd）则明显高于成人患者。研究发现，当老年患者血药浓度较高时，易产生肾脏损伤与听力损伤等不良反应[7]。近年来有学者提出采用半胱氨酸蛋白酶蛋白（Cystatin C）作为内源性标记物进行药物动力学研究，实验准确率较高，通过CLvan与模型的线性关系分析，得出体内平均Vd为0.750 L/kg。

1.4 脓毒血症患者

临床上脓毒血症常伴有低血压、组织灌流量低及器官功能障碍等，患者机体内环境不稳定，血浆渗透率与血浆蛋白结合率变化较大。当患者中心静脉血氧分压低于70%时，病死率显著增加。治疗前期中心静脉压对CLvan与Vd影响较大，从而易使PK、PD发生改变，研究发现，万古霉素对B组链球菌引发的脓毒血症，最低抑菌浓度（MIC）为4 mg/L[8]。治疗后期，在保持患者血乳酸水平低于4 mmol/L的前提下，保守应用MIC治疗。

1.5 恶性血液肿瘤患者

在机体内血液环境变化较大的情况下研究发现，恶性肿瘤表面的肿瘤坏死因子对抗生素较敏感，应用万古霉素时药物降解速度较慢，血药浓度变化较大，其中CLvan与血清肌酐清除率有关[CLvan（L/h）=1.08×CLCr]；体内分布容积与WT有关：V（L）=0.98×WT。当血清肌酐清除率低于60 ml/min时，采用1800 mg/d的大剂量用药方案才能使24 h血药浓度时间曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC0～24 h/MIC）≥400。而当恶性血液肿瘤患者体内血清肌酐清除率上升至120 ml/min时，用药剂量需达到3800 mg/d。该类患者用药剂量较大，临床治疗时需密切关注其肾功能指标变化预防患者并发急性肾衰竭死亡。

1.6 烧伤患者

临床上严重烧伤的患者由于前期体内丢失大量电解质与蛋白质，血液浓度下降，会导致多种病理生理的改变，易发生脱水合并脓毒血症，进而影响药物在体内的分布以及作用，患者烧伤面积、血清蛋白结合率及水钠电解质水平变化均对万古霉素的PK有影响，其烧伤后的一段代谢旺盛时期直接影响CLvan。对比烧伤患者与正常患者，前者CLvan与Vd相对比后者均明显升高，万古霉素稳态血药浓度波动于4.3～42.1 μg/ml，此范围内合理用药具有较好的治疗效果[9]。

2 特殊机体状态下基于PK/PD的给药方案优化

2.1 新生儿、低龄儿童患者

MIC值是分析万古霉素PK/PD的主要影响因素，研究证明[10]，对于儿童患者，当MIC=0.5 μg/ml时，给药剂量达到39 mg/（kg·d）时，AUC0～24 h/MIC≥400，治疗效果较理想；当MIC=1.0 μg/ml时，给药剂量达到39 mg/（kg·d）效果不理想，需加大用药负荷至60 mg/（kg·d）。当达到万古霉素治疗谷浓度10～20 mg/L时，需要提高用药剂量，在ICU中的儿童患者用药剂量需达到60 mg/（kg·d）[11]。

2.2 老年患者

老年患者由于肾脏功能下降导致肌酐清除率及血浆清除率指标均下降。临床一项涵盖了64名老年患者的研究指出，采用万古霉素推荐使用量为500 mg/（kg·d），每日用药2～3次治疗时，AUC0～24 h/MIC<400，治疗有效率低于25%，有60%的患者药物谷浓度超过正常水平[12]。伴有其他心血管类疾病的老年患者血密切关注其心率、体温及基础指标变化，联合应用多巴酚丁胺类心肌收缩药物治疗，同时避免药物相互作用带来的影响。endprint

2.3 脓毒血症患者

临床上脓毒血症患者并发休克的概率较大，短时治疗可加大剂量治疗，其CL、Vd指标对早期治疗有效率影响较大，当CLCr<60 ml/min时，结合其他给药情况，在参考2200 mg/d的给药方案的基础上避免危重症发生。有研究表明，万古霉素治疗脓毒血症的临床治愈率与利奈唑胺相当[13]。少数情况下延长间隔给药时间或延长静脉注射时间均不能提高有效治疗率，相反会导致恶心、眩晕等不良反应[14]。对于出现脓毒症休克的患者，应联合使用抗生素与去甲肾上腺素及多巴胺等升压药物。

2.4 恶性血液肿瘤患者

恶性血液肿瘤患者的血液环境较复杂，临床多采用广覆盖、多联合的经验性抗感染治疗[15]。以AUC0～24 h/MIC≥400为首要目标的基础上参考累积反应分数（cumulative fraction of response，CFR）来比较不同给药剂量的临床有效治疗率[16]。对于恶性血液系统肿瘤患者，若CFR≥75%，只有CLCr<55和/或>110 ml/min，万古霉素日用药剂量达到1200 mg以上时，AUC0～24 h/MIC≥400，才具有良好的治疗有效率，当日用药剂量超过4000 mg时，临床治疗有效率反而下降。研究表明，部分患者在停药后出现不同程度的肾功能不全[17]。

2.5 烧伤患者

目前有学者提出根据PK/PD结合蒙特卡罗模拟，针对万古霉素对ICU患者用药方案进行优化[18]。烧伤患者前期身体代谢率加快，肌酐清除率与血浆清除率均上升。相对于肾功能正常的患者，当MIC为0.5 μg/ml时，万古霉素给药剂量达到2000 mg/d时AUC0～24 h/MIC≥400，具有臨床治疗效果；当MIC为1 μg/ml时，给药剂量达到3000 mg/d以上，AUC0～24 h/MIC≥400，在此基础上MIC持续升高，AUC0～24 h/MIC<400，临床治疗有效率反而降低[19]。研究表明，万古霉素对治疗烧伤等重症疾病的临床治愈率可达到70.6%，临床疗效较好[20]。

3 万古霉素的毒性

万古霉素的常见不良反应包括休克、过敏样反应、急性肾功能不全、间质性肾炎、血细胞减少、耳毒性等。

3.1 万古霉素的肾毒性

导致万古霉素的肾毒性的原因与高龄、长期用药、谷药物浓度、药物的半衰期等有一定相关性，近曲小管上皮细胞的过滤作用和能量依赖的转运机制是肾脏易受毒物损伤的机制，大剂量使用药物会增加急性肾损伤的发病率。

3.2 万古霉素的耳毒性

万古霉素的产生耳毒性的产生与药物的高浓度有一定相关性，并且本身有肾毒性的患者在治疗过程中更易产生耳毒性，停药后可适当缓解耳毒性，但如果不及时调整用药方案以及用药剂量，对耳部造成的损害将不可逆。

3.3 监测药物浓度以减少中毒发生

对于有肾毒性以及耳毒性的患者，建议将药物谷浓度维持在15～20 mg/L水平，若想将药物浓度控制在此范围内，建议对患者每周进行一次药物谷浓度监测。

在抗生素广泛滥用的今天，耐药菌数量与种类都不断增加，万古霉素对治疗耐药菌感染时能通过影响细菌细胞壁的重要物质肽聚糖的形成阻断细胞壁的合成，从而达到抑菌、杀菌的效果。同时由于其特殊的药理性质，与其他抗生素基本没有交叉耐药性，因此是目前治疗革兰氏阳性菌效果较高，且安全性较高的一类药物。临床治疗革兰阳性菌所致感染时，一般采用PK或者PD模型分析用药，该模型结构单一，对特殊机体状态下的患者治疗效果不理想。近年来采用PK/PD模型优化抗生素给药方案越来越受到医学界人士的关注，该模型可以体现出药物剂量、相对应时间、机体的效应之间的关系，对药物疗效及时间进行了解，极大减少药物不良反应，延缓耐药菌的出现[21]，提高临床治疗有效率。

通过分析不同患者万古霉素基线CLvan与CLCr的线性关系来调整治疗给药方案发现，入住ICU与万古霉素血药浓度值是肾毒性产生的危险因素，临床治疗时需密切关注患者血药浓度变化[22]。而万古霉素谷浓度对患者肾毒性与临床疗效预测准确率较高，有较好的预测价值，根据监测患者血药浓度与药物动力学模型分析，可有效减少药物不良反应[23]。因此，治疗过程中用药剂量十分重要，在达到治疗目的的同时也要避免不良反应。特殊机体状态下的患者多伴有肝肾功能不全，正常用药情况下，患者体内血药浓度较低，因此需适当增加用药剂量，同时密切关注患者体内血药浓度变化情况。例如老年群体患者肝功能减退，一般用药量为530 mg/（kg·d），低于该浓度时疗效不佳，但超过620 mg/（kg·d）时药物降解较慢，在肾脏蓄积到一定浓度就产生肾毒性，严重者可并发肾积水[24]。目标大多数情况下应采用推荐的间歇静脉给药，特殊情况下例如烧伤患者，机体内丢失大量电解质与蛋白质，血氧浓度降低，静脉给药时药物沉积血液中，随血液循环到达肾脏后无法降解，即出现肾毒性，严重损伤患者肾脏功能。此类静脉给药效果不理想时，可考虑鞘注给药或脑室内给药[25]。

综上所述，在临床上抗感染的相关治疗当中，临床医生应充分了解病患的不同情况、其具体发病部位及身体机能状况，根据患者的自身情况以及万古霉素的PK/PD给予最佳给药方案，科学合理地使用药物，以达到最佳治疗效果，减少细菌耐药性的产生及并发症地发生，为临床上万古霉素的应用提供可靠的依据。

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