郭姝瑾 李小惠 周雨田 刘扬渝

(电子科技大学附属医院·四川省医学科学院·四川省人民医院老年呼吸科,四川 成都 610072)

深静脉血栓(DVT)是危害老年人群健康的“隐形杀手”，常发病隐匿，缺乏典型临床症状，多继发于骨折、恶性肿瘤、脑血管意外、长期卧床等。据报道美国静脉血栓栓塞症发病率每年(104～117)/10 万例次，欧洲国家每年为(110～183)/10 万例次，而亚洲地区为(13～57)/10 万例次[1]。随着临床医生对深静脉血栓及肺动脉栓塞的认知逐渐增加，国内外对深静脉血栓预防、诊断、治疗进行了大量研究并制定了诊治指南。内科治疗主要采用溶栓法和抗凝法，常用的抗凝药物有肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、维生素K抑制剂(VKA)等[2-3]。标准的抗凝方法是 LMWH 联合 VKA[4]。然而，标准抗凝方法存在一些缺陷，如肠外抗凝药物的给药途径可能给病人带来不便、VKA的治疗范围较窄、需反复检测INR及潜在出血风险。目前已有新的抗凝药物运用于临床，达比加群酯可靶向作用于凝血酶并抑制凝血通路的终末阶段[5]，该药逐渐受到临床医生关注，目前FDA已批准达比加群酯用于DVT及肺动脉栓塞的治疗[6]。该药不仅起效快、剂量固定、不需监测凝血指标，且较少与食物和药物发生相互作用。但是国内关于达比加群酯治疗VDT的临床研究较少，尤其针对老年患者，本研究通过回顾性分析，探讨达比加群酯与治疗老年患者DVT的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例来自2015年6月～2017年8月在四川省人民医院老年科住院，血管彩超证实深静脉血栓的老年患者共25例,其中男性20例,女性5例,年龄80～92岁之间。25例患者中诊断癌症10例(40.0%),脑血管意外 8例(32.0%),长期卧床7例(28.0%)。所有患者eGFR>90ml/min。在用药前和用药后分别进行血常规、DIC、肝肾功、血管超声等实验室检查。服药后相关凝血指标监测时间为1周，1月，3月和6月。血管超声监测时间为1月，3月和6月。

1.2 用药方法 达比加群酯(泰毕全，德国勃林格殷格翰制药)使用规格为110mg的胶囊。根据年龄分为两种给药剂量，<90岁患者口服达比加群酯110mg/qd(早上8点)+ 110mg/qod(下午四点)。90～92岁口服110mg/qd。连续口服6个月。若患者出现严重出血事件，立即终止药物。

1.3 临床疗效判定标准 ①治愈:临床症状消失,彩色超声检查静脉壁光滑,静脉通畅无返流。②显效:临床症状明显减轻, 彩色超声检查静脉通畅,但有轻-中度返流。③有效:临床症状减轻,彩色超声检查深静脉部分再通。④无效：临床症状及彩色超声检查未见好转。⑤复发：治疗期间症状消失或者减轻，但在后续治疗过程中再次出现临床症状，彩超检查提示血栓再次形成。总有效率=治愈+显效+有效患者例数。

1.3.1 凝血指标比较 分别于抗凝治疗前后测定：血小板(PLT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体和INR。

1.3.2 不良反应，包括消化不良、恶心、呕吐、呼吸困难、头痛、皮疹、眩晕和失眠、肝功、肾功受损。出血事件评定标准为①严重出血：出血性脑卒中，颅外大出血(消化道大出血、大咳血等，1次出血量≥300ml，血红蛋白下降>20g/L，输血>400ml。②一般出血：齿龈渗血、皮肤出血点、瘀斑、结膜出血点、镜下血尿、痰中带血、肉眼血尿、咳血、呕血<300ml、血便、黑粪、阴道出血。肝功受损：谷草转氨酶、谷丙转氨酶数值>正常高限，任何一种酶学指标>正常高限3倍，应考虑停药或者给予保肝药物治疗。肾功受损：血肌酐>133umol/l和(或)eGFR<80ml/min，出现肾功不全时考虑停药观察，根据复查结果判断是否继续治疗。

1.4 统计学分析 全部数据均使用SPSS 13.0软件进行统计分析,计量资料血小板(PLT),活化部分凝血酶原时间(APTT),纤维蛋白原(FIB),D-二聚体，INR均以(x±s表示，治疗前及治疗6月后采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 25例患者口服达比加群酯6月后，根据血管彩超结果，治愈15例(60.0%)，有效5例(20.0%)，显效2例(8.0%)，无效3例(12.0%)。临床总有效率24例(88.0%)，(见表1)。其中，治疗1月后临床有效率为70.0%，治疗3月后为78.0%。

表1达比加群酯治疗老年患者深静脉血栓6月后的临床疗效

Tabe1TheeffectsofdabigatrantreatmentforDVTintheelderlypatients

基础疾病h治愈有效显效无效复发有效率(×10⁃2)恶性肿瘤1061120800脑血管意外842110875长期卧床7520001000合计25155230880

2.2 凝血指标比较 25例患者口服达比加群酯6个月后，PLT、APTT、FIB、INR值差异无统计学意义(均P>0.05)。达比加群酯抗凝3月、6月后，D-二聚体浓度较治疗前明显下降(均P<0.05)，差异有统计学意义，见表2。

表2 25例患者抗凝治疗前后凝血指标变化Table 2 The variation of coagulation index before and after treatment

2.3 不良反应 25例患者治疗后，有2例患者出现不良反应，其中1例为失眠，给予阿普唑仑后好转。另1例为长期卧床患者出现牙龈出血，患者<90岁，服药方案为达比加群酯110mg qd(早上8点)+ 110mgqod(下午四点)。调整达比加群酯为110mg qd后，未再出现牙龈出血。所有患者在服药期间未出现肝功或者肾功能受损。

3 讨论

目前国内外最新的关于DVT的治疗指南有美国胸科医师协会、英国国家临床与健康管理协会制定的 VTE治疗指南以及中华医学会外科学分会血管外科学组制定的深静脉血栓形成的诊断和治疗指南[7]。上述指南均提出抗凝治疗是DVT的重要治疗，目前抗凝治疗药物包括低分子肝素及华法林，但低分子肝素可引起抗血小板抗体产生，而华法林治疗窗窄、与药物及食物相互作用多、需要监测相关凝血指标等影响了其使用[8]。达比加群酯为新型口服抗凝剂，是达比加群的前体药物，口服经胃肠道吸收后在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群,结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成[9]。达比加群可从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,抗凝作用是可逆的。达比加群酯具有可知的药效动力学和药代动力学类型[10]，口服迅速吸收,用药后lh起效，药物水解需要非特异性醋酶,不影响CYPZCg及CYP3A4酶系统功能,所以药物相互作用较少[11]。达比加群的抗凝强度与血浆浓度成正比,肾功能不全(肌醉清除率<50ml/min)可延长其清除时间,并使血浆药物浓度升高,故在该类患者中需要调整剂量。因此被认为在一定剂量服用时可以不需常规监测凝血指标[12]。

目前针对DVT的III期临床试验 RE-COVER实验表明，达比加群酯对于60岁以上老年人疗效优于华法林，且对于降低 85 岁以下人群再出血风险效果较华法林更佳[13-14]。我们的临床观察发现，长期口服达比加群酯对于DVT的治疗率有88%，证明达比加群酯对于老年患者的DVT是有效的。对于3例无效患者，其中2例为恶性肿瘤，1例为脑血管意外。达比加群酯说明书及国外多个临床研究均表明，对于肾功能正常的老年患者，达比加群酯推荐用量为110mg 每天2次口服，而本研究基于老年患者药代动力学特点，使用达比加群酯药物剂量有调整，对于治疗无效患者是否因药物剂量不足目前尚无法验证。对于凝血相关指标，达比加群酯是靶向作用于凝血通路的单一因子，因此对PLT、APTT、FIB、INR几乎无影响，且可降低D-二聚体浓度。

出血是抗凝治疗的主要并发症。RE-SONATE 试验结果表明，达比加群酯可以明显减少DVT复发或不明原因死亡，但出血终点事件发生率明显高于安慰剂组[15]。关于达比加群酯出血风险的研究发下，出血率高达44%，其中为80岁以上老年患者占2/3，进一步的观察发现，出血的老年患者58%有中度至重度肾损害，50%出血患者服用剂量为150 mg bid，因此认为患者年龄、肾损害和不合理用药是影响出血风险的主要因素[16]。我们的研究纳入肾功能正常患者，eGFR>90ml/min，且服用剂量偏小。对于1例牙龈出血患者，调整剂量为110mg qd后牙龈出血停止。考虑患者存在个体差异，达比加群主要经肾脏排泄，中度肾功能受损患者服药后的血药浓度较肾功能正常者高2.29倍。老年患者多合并肾功能减退，且患者存在个体差异，需要在治疗过程中加强监测相关凝血指标，并认真观察出血症状[17]。达比加群酯尚缺乏特异性的拮抗剂[18]， 当患者需要紧急手术或有危及生命的大出血时， 拮抗抗凝过程会更为困难。 虽然达比加群的拮抗剂 idarucizumab 已被 FDA 批准[19]， 用于快速逆转达比加群酯的抗凝效果，但仍需进一步临床试验研究[20-21]。

4 结论

达比加群酯对于老年DVT患者疗效显著，虽有一定出血倾向，但调整剂量后好转，具有良好的安全性，可作为老年性DVT的治疗选择之一。

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