张毅 朱涛 于化鹏

(南方医科大学珠江医院呼吸内科，广东 广州 510280)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是临床常见的由多因素引起的以慢性气道炎症为主要特征的呼吸道疾病，是导致人类死亡的最常见疾病之一，目前我国40岁以上COPD发病率约为8.2%，且随着人口老龄化的加剧病死率有逐年上升趋势，同时也是导致老年患者残疾的重要因素之一[1-5]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease acute, AECOPD)以气道炎症加重为主要特征[1-3]。。糖皮质激素(Glucocorticoid)是治疗AECOPD的主要药物之一，慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD指南)把应用糖皮质激素列入治疗规范[3-7]。目前，糖皮质激素的给药方式主要包括全身性和吸入性两种，由于糖皮质激素具有一定的副作用，何种给药方式更优仍然存在一定的争议，如何权衡利弊一直是该领域研究的热点内容之一[6-9]。本研究中AECOPD患者分别采用口服、静脉以及雾化吸入糖皮质激素进行治疗，对炎症因子水平及相关指标进行比较，以期为相关研究和治疗管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院在2015年01月～2017年05月期间我科收治的150例AECOPD患者的病例资料。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014修订版)》相关诊断标准[10]，②年龄<75岁，且入选前一个月内未接受过糖皮质激素治疗。③符合2015年GOLD指南B、C组诊断标准。排除标准：①合并呼吸衰竭需行机械通气者。②合并严重心肝肾功能不全或衰竭者。③合并消化性溃疡活动期等不宜使用激素者。④合并明显肺部感染者(胸部CT提示明显渗出性病灶)。其中男78例，女72例；年龄47-75岁，平均(56.43±5.9)岁；COPD病程5～26年，平均(12.3±11.2)年。按照随机数字表法均分为口服组、静脉组与雾化组各50例，三组患者基础资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 三组患者入院后按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014修订版)》进行常规性治疗[10]，且对患者痰标本进行检查和药敏试验，指导抗菌素的应用。口服组：泼尼松(上海信谊药厂有限公司，批号：国药准字H3102067515) 30～40mg/d，第1～7d；静脉组：甲泼尼龙(甲强龙，辉瑞制药公司，批号：H20130301) 1mg/kg-1·d-1，第1～3d，甲泼尼龙0.5mg/kg-1·d-1，第4～7d；吸入组：布地奈德(阿斯利康公司，批号：H20140475) 4mg/d，4次/d，第1～7d。

1.3 观察指标 ①血清炎症因子测定：治疗前后分别抽取肘静脉血3 mL，3000r/min离心15min，取上层血清放于-30℃冰箱进行低温保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清CRP、TNF-α、IL-5、IL-6及IL-10。②肺功能评估：治疗前后分别对肺功能指标(FEV1、FVC和FEV1/FVC)进行检测。③血气分析指标：治疗前后分别对血气指标 (PaO2和PaCO2)进行检测。④不良反应：记录治疗期间的不良反应情况。

1.4 统计学分析 使用SPSS 19.0版软件进行科学的处理，计数资料采用百分比和率表示，计算数据使用( ± s)表示，组间比较采用t检验、方差分析、卡方检验及秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清炎症因子变化 三组患者治疗前、后CRP、TNF-α、IL-5、IL-6和IL-10水平组间比较，差异无统计学意义(P> 0.05)；三组患者治疗7d后CRP、TNF-α、IL-5、IL-6和IL-10水平与治疗前比较有明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组患者治疗前后血清炎症因子变化比较Table 1 The serum levels of CRP, TNF-α, IL-5, IL-6 and IL-10

注：与治疗前相比，①P<0.05。

2.2 肺功能及血气分析指标 三组患者治疗前FVC、FEV1、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2水平组间比较，差异无统计学意义(P均>0.05)；三组患者治疗7d后FVC、FEV1、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2水平与治疗前比较有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；且静脉组患者治疗后FEV1和FEV1/FVC优于另二组，差异有统计学意义(P<0.05)；三组患者治疗后FVC、PaO2和PaCO2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 不良反应 治疗期间吸入组不良反应发生率明显低于口服组和静脉组，差异有统计学意义(P<0.05)；但静脉组和口服组之间无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表2 三组患者治疗前后肺功能及血气分析指标变化比较Table2 Arterial gas analysis and lung function

注：与治疗前相比，①P<0.05。

表3 三组患者治疗期间不良反应比较Table 3 The rates of adverse reactions

注：与口服组和静脉组相比，①P<0.05。

3 讨论

针对慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease acute, AECOPD)患者的治疗慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)提出了明确的建议，在给予抗感染及低流量吸氧等治疗的基础上还应积极使用糖皮质激素进行抗炎治疗[10]。全身性以及吸入性糖皮质激素已成为AECOPD患者抗炎治疗的基础[2-6, 8-10]。大量研究显示全身性激素可明显改善AECOPD患者的临床症状，促进肺功能恢复，缩短患者住院时间，提高治疗成功率，但亦有较多的不良反应及潜在的风险如消化道出血、高血糖、骨质疏松等并发症的发生，且此类患者多合并有2型糖尿病和冠心病等多种慢性疾病[8-11]。黄妮雯等人的临床研究发现COPD患者较易合并骨质疏松，同时短期全身性使用糖皮质激素就可导致骨代谢指标进一步的紊乱[8]。另一方面，李世明等人的临床研究也提示吸入激素沙美特罗替卡松气雾剂(舒利迭)对于稳定期中重度COPD的肺功能下降有保护作用，并可减少患者急性发作的次数和临床症状[9]。但吸入性糖皮质激素应用于慢性阻塞性肺疾病稳定期及急性加重期的治疗的价值，及是否比口服和静脉激素效果更优仍存在争议。

多个研究表明吸入性糖皮质激素局部抗炎活性较高，由于剂量及代谢的原因其全身抗炎活性有限，但不良反应发生率较系统性给药明显更低，因此此种给药方式患者耐受性更加[12-13]。大量研究证实COPD患者血清炎症因子水平可间接反映患者的病情严重程度，并可作为COPD疗效及预后评估的重要指标[2, 6]。TNF-α是重要的炎症介质，对于中性粒细胞和巨噬细胞等固有免疫细胞的活化和趋化有关键的作用，同时TNF-α还可直接导致气道上皮细胞和血管内皮细胞的损伤[6, 14-19]。付志彬等人的实验表明AECOPD导致的系统性炎症反应与血中TNF-α水平呈正相关性[6]。在本临床研究中我们对血中TNF-α、CRP、IL-5、IL-6和IL-10水平进行测量和分析后发现与治疗前相比较，静脉组、口服组及吸入组患者治疗后TNF-α、CRP、IL-5、IL-6和IL-10水平均明显降低(P均<0.05)，但三组间比较并无明显差异(P均<0.05)。该结果表明吸入激素对于全身炎症反应的抑制作用与系统性给药未有明显差别。

对肺功能及血气分析研究后发现三组患者治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2均有不同程度改善，且静脉组在FEV1和FEV1/FVC改善水平优于其余2种给药方式，但不良反应的发生率也更多(P均<0.05)；而吸入组对肺功能和血气指标的改善作用与口服组相似，但其不良反应发生率明显低于其余二组(P均<0.05)，同时在治疗期间静脉组和口服组之间不良反应发生率未有明显区别(P<0.05)。糖皮质激素到达人体肺部的剂量与患者症状的改善有着密切的关系，因此应教会患者正确使用方法，从而提高激素在肺内的沉积率。余江清等研究认为虽然吸入性糖皮质激素对肺功能改善有限且无法持续，但可有助于阻止病情恶化并可提高生活质量[20]。吸入性糖皮质激素在使用上需个体化分析，对于肺功能严重降低的患者而言激素在肺局部无法达到有效沉积率或难以顺利到达病变部位，故对该类患者不推荐常规采用吸入激素治疗。

4 结论

吸入和全身用糖皮质激素治疗对AECOPD患者均有明显效果，可有效降低全身炎症水平、改善肺功能和血气分析指标。但静脉激素治疗对于肺功能的改善作用更强，但不良反应稍多；而吸入激素治疗不良反应最少，安全性更好。因此，对于不同患者可采取个体化的治疗方案，掌握好适应证，可取得较好临床疗效。

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