方崇业，逄晓玲，林周平，盛 军，蔡先彬，，5

（1汕头大学医学院第一附属医院，广东汕头515041；2云南农业大学普洱茶学教育部重点实验室，云南昆明650201；3中国医科大学附属第四医院急诊科，辽宁沈阳110032；日本兵库医科大学：4病原微生物教研室，5肝胆胰内科，兵库西宫663⁃8501）

0 引言

普洱茶是亚洲国家和地区盛行的一种日常饮品，同时也是一种文化，如今已经逐渐传播到世界各地。茶不仅是地区文化的载体，更是对人体正常生理机能的维持和疾病的预防具有重要作用。普洱茶具有独特的调节身体的生理机能，能够调节机体各种分子通路作用起到预防疾病的作用［1］。目前研究显示，普洱茶在对抗代谢综合征方面具有独特的效果。首先，普洱茶对多种代谢相关器官的功能具有调控作用；其次，茶作为日常饮品容易为大众接受，使人们的健康在长期饮茶习惯中不断获益。因此，对普洱茶进行详细全面的研究具有重要的意义。本研究试图对目前普洱茶的相关研究进行分析，使大家了解目前普洱茶防治代谢综合征的具体分子机制以及研究方向。

1 代谢综合征

代谢综合征是一组以胰岛素抵抗为基础的相关各个系统功能障碍的综合表现；其发病过程漫长，首先经历漫长的疾病前期，再发展到非酒精性脂肪肝病、冠心病、脑动脉硬化、脑梗塞和糖尿病等相关疾病［2－3］，其具体的病理生理学过程则主要涉及糖脂代谢的调节。人体糖脂代谢的调节器官由中枢系统、肝脏、脂肪、肌肉、胰岛等重要器官构成，其组成了一个精密的调节系统，将人体摄入能量转换为三大能量物质——糖、蛋白质和脂肪，再进行一系列代谢变成机体需要的赖以维持生命过程的物质基础。一旦能量摄入过多即产生了营养过剩，其超过了这个精密系统的处理负荷，必然会出现系统紊乱，随之引起肥胖、胰岛素抵抗，使各个脏器相继出现形态和功能上的障碍［4］。

2 普洱茶对肝脏糖脂代谢的调节

2.1 肝脏与糖脂代谢肝脏是三大物质代谢的主要场所，也是糖脂代谢的重要器官。当机体长期摄取大量营养后，增加摄入的脂肪酸和肝脏从头合成的脂肪酸，进而增加肝脏中甘油三酯的合成。当这些脂肪不能被及时氧化去除时则导致肝脏脂肪堆积，严重者出现肝脏炎性细胞浸润、纤维化、肝硬化等疾病［5］。肝脏脂肪堆积被认为是加重肝脏胰岛素抵抗的一个重要原因［6－7］。另一方面，肝脏可以将葡萄糖合成糖原储存起来，以供给机体能量。肝脏也可以将机体其他物质来源中间代谢产物通过糖异生途径合成葡萄糖。因此，肝脏的糖原合成与分解及糖异生对调节机体血糖水平起到重要作用。在肥胖、2型糖尿病患者中非酒精性脂肪肝病占较大比率，其中都存在肝脏糖原合成与分解以及糖异生功能调节障碍［8－9］。

2.2 普洱茶调节肝脏糖脂代谢相关分子机制较多研究［10－12］证明普洱茶能够明显改善脂肪肝。 Cai等［11］建立了长期高脂饮食小鼠2型糖尿病及非酒精性脂肪肝病的模型，并予普洱茶喂养，研究发现高脂合并普洱茶喂养小鼠肥胖程度减弱，肝脏脂肪堆积也明显减轻。这证明了普洱茶对预防治疗非酒精性脂肪肝病有显著效果。此外，本研究也对其中分子机制进行了探讨。信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一个对于细胞生长起到重要作用的信号转导分子，其在调节肝脏脂肪肝具有重要的作用。STAT3的活化能够抑制肝脏中的脂肪合成，减轻了肝脏内的脂肪堆积［13－14］。 而白介素 6 （ interleukin 6，IL⁃6）作为STAT3的上游信号分子，也具有抑制非酒精性脂肪肝的作用［15－16］。 Cai等发现普洱茶能够活化小鼠肝脏及肝脏细胞中的STAT3。体外研究［11］证明普洱茶具有类似IL⁃6并能协同激活STAT3的信号通路，并且能够改善肝细胞内的脂肪堆积；同时普洱茶能够改善胰岛素抵抗，下调肝脏内的糖异生关键基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因（phosphoenolpyruvate carboxyki⁃nase，PCK1） 和葡萄糖⁃6⁃磷酸酶（glucose 6⁃phospha⁃tase，G6Pase）的表达，抑制糖异生途径，从而有效降低血糖水平。有研究［17］表明脂联素刺激肝内巨噬细胞产生IL⁃6，进而活化STAT3，上调肝脏胰岛素受体底物2（insulin receptor substrate 2，IRS2）信号通路而改善肝内胰岛素抵抗。普洱茶改善非酒精性脂肪肝病和抑制糖异生的机制可能与IL⁃6／STAT3依赖途径密切相关。

腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMP⁃activated protein kinase，AMPK）是能量调节中一个重要的感受器，以α、β、γ 的亚基三聚体形式存在［18］。 研究［19］认为AMPK活化与非酒精性脂肪肝病关系密切，可能通过抑制肝脏的脂肪酸从头合成，增加肝脏脂肪氧化效率改善肝脏脂肪堆积。Huang等［12］通过对喂养高果糖饲料建立大鼠脂肪肝模型的研究，证明普洱茶可以增强肝脏内的AMPK磷酸化，并抑制肝脏内脂肪合成酶的活性来减少肝脏中的脂肪堆积。总之，普洱茶可以通过多种信号通路的调节来达到预防非酒精性脂肪肝病，减轻肝脏胰岛素抵抗的目的。

3 普洱茶对脂肪组织的作用

3.1 维持脂肪组织的正常功能脂肪组织具有储存脂肪的功能，也有调节全身炎症状态的功能，其功能正常维持对预防肥胖具有重要作用。由于脂肪具有储存能量，把营养转换为脂滴储存在脂肪细胞中的作用，因此目前多将肥胖的原因归咎于脂肪储存脂量的变化［20］。在给予普洱茶和高脂喂养的小鼠中，Cai等［19］发现普洱茶具有明显的减轻体质量作用，其体质量减少将近一半，其中皮下脂肪明显减少，而内脏脂肪减少并不明显。与此同时，许多研究表明内脏脂肪与机体胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝病密切相关；内脏脂肪是营养过剩诱导的全身性炎症的起源及最早的组织，其炎症程度与全身胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝病严重程度成正比［21－23］。脂肪组织生长有两种方式，一种是脂肪细胞增生，脂肪前细胞不断分化成成熟脂肪细胞，其数目不断增加以容纳更多脂肪；另一种是脂肪细胞肥大，通过增加脂肪细胞体积来储存脂肪。脂肪组织这两种扩增方式是机体摄入营养时生物一种适应性反应。脂肪组织增生相对脂肪肥大来说属于一种良性增生，且组织血循环供应良好，脂肪细胞功能处于完整状态，脂肪组织不会产生过多的炎性细胞因子，如单核细胞趋化蛋白⁃1（monocyte chemotactic protein 1，MCP⁃1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α，TNFα，不会出现明显的炎性细胞浸润，组织的纤维化等。但是脂肪细胞肥大的脂肪组织中则容易出现缺氧、诱发炎症细胞浸润，产生脂肪组织慢性炎症，进而出现纤维化［24］。Cai等发现普洱茶能够明显减轻脂肪细胞中的炎症细胞浸润及纤维化，并能够增加内脏脂肪细胞的数目，使其储备脂肪容积增大；同时普洱茶促进脂肪细胞的脂肪从头合成使血液中的葡萄糖转变成脂肪，起到了降低血糖的作用。此外，普洱茶还能够增加内脏脂肪组织中的G蛋白偶联受体 120（G⁃protein coupled receptor 120，GPR120）的表达［19］。GPR120作为一个非饱和脂肪酸受体，表达于脂肪细胞及巨噬细胞，其信号通路发挥调节脂肪细胞的葡萄糖摄入及抑制巨噬细胞促炎功能［25－26］。普洱茶可能通过增加内脏脂肪的脂肪酸从头合成，促进非饱和脂肪酸生成，增强脂肪组织中GPR120信号通路，从而起到抑制脂肪组织炎症，改善脂肪组织胰岛素抵抗功能。

3.2 促进白色脂肪褐色化近年来，白色脂肪褐色化对肥胖的作用受到许多研究者越来越多的关注。白色脂肪细胞是一个单房脂滴结构，而褐色化过程脂滴则逐渐被分为多房，细胞中的线粒体数目增加，这也是褐色化过程中脂肪细胞最关键的形态学变化［27］。 解偶联蛋白⁃1（uncoupling protein 1，UCP1）主要存在于线粒体内膜，又称“产热素”（thermogenin）。这种蛋白质可以让质子穿过，消耗一部分氧化磷酸化过程中产生的质子浓度梯度，使得三磷酸腺苷的制造量下降，能量转而以热的形式释放出来。它能够调节脂肪的氧化和热量产生，被认为是脂肪褐色化的一个重要指标［28］。白色脂肪褐色化是一个比较独特的脂肪细胞特性转变过程，既有白色脂肪也有褐色脂肪的特性，主要分布于皮下脂肪中［29］。此类细胞增加后会提高其对脂肪组织脂肪酸分解效率并以热能耗散，从而起到增加机体能量消耗，减少脂肪储存积累，减轻体质量，改善全身代谢状况的作用［30－33］。 研究［34］发现普洱茶具有促进白色脂肪褐色化的功能。给正常饮食的小鼠喂养普洱茶1周后，发现小鼠肠系膜内脏脂肪中的UCP1蛋白表达增加，而且其效果较喂食乌龙茶的小鼠效果明显。这表明普洱茶具有增加机体能量消耗的功能，从而达到减轻肥胖及改善胰岛素抵抗的作用。然而基于脂肪组织代谢调节的复杂性，不同动物模型或者不同部位的脂肪对普洱茶表现的不同的反应性，仍需进一步深入研究。

4 普洱茶对肌肉糖代谢的调节

肌肉是胰岛素的重要靶器官之一，其对餐后血糖浓度的调节及胰岛素抵抗的改善具有重要的作用，餐后约80%血中的葡萄糖被肌肉摄取［35－36］。葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type 4，Glut4）表达于肌肉细胞包浆中，以囊泡形式存在，一旦胰岛素信号通路被激活后，Glut4受体通过一系列机制转位到肌肉细胞膜表面，并起到控制葡萄糖分子摄入的功能，可见Glut4受体的表达在肌肉的胰岛素抵抗中具有重要作用［36］。调控Glut4受体通路可以由胰岛素激活经典的胰岛素信号通路——PI3K／AKT途径；另一种则是如由运动等因素激活的非胰岛素依赖的信号通路如 AMPK 途径［37］。 有研究者［38］采用大鼠离体肌肉实验证明普洱茶能够增强胰岛素通路信号如AKT的磷酸化，上调肌肉细胞表面Glut4，从而降低血糖浓度，此过程是非AMPK信号通路依赖。然而另一组研究者［39］证明普洱茶能同时激活胰岛素依赖的PI3K／AKT和非胰岛素依赖的AMPK信号通路来改善肌肉胰岛素抵抗。尽管两组研究显示糖调节通路的差异，但普洱茶具有增加肌肉细胞表面的Glut4受体表达的能力，最终达到降低血糖的目的。

5 展望

普洱茶目前对代谢综合征预防效果明确，相关研究也证明普洱茶可以通过各种分子机制有效地改善胰岛素靶器官如肝脏、脂肪、肌肉的功能，增强其对胰岛素的反应性，从而起到改善代谢综合征的作用。这将为普洱茶的普及应用提供理论基础。但是，普洱茶作为多种成分混合物，其中的有效成分尚未阐明。目前，天然成分药物开发是世界药物开发的一大主流，希望在此基础上，能够进一步深入探寻普洱茶的有效成分，为今后抗代谢综合征的天然成分药物的开发奠定基础。

【参考文献】

［1］ Lee LK，Foo KY.Recent advances on the beneficial use and health implications of Pu⁃Erh tea［J］.Food Res Int，2013，53 （2）：619－628.

［2］ Smith DO，LeRoith D.Insulin resistance syndrome，pre⁃diabetes，and the prevention of type 2 diabetes mellitus［J］.Clin Cornerstone，2004，6（2）：7－6.

［3］ Reaven GM.Role of insulin resistance in human disease（syndrome X）： an expanded definition［J］.Annu Rev Med，1993，44：121－131.

［4］ Wilcox G.Insulin and insulin resistance［J］.Clin Biochem Rev，2005，26（2）：19－39.

［5］ Donnelly KL，Smith CI，Schwarzenberg SJ，et al.Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non⁃alcoholic fatty liver disease［J］.J clin invest，2005，115（5）：1343－1351.

［6］ Sachithanandan N，Fam BC，Fynch S，et al.Liver⁃specific suppressor of cytokine signaling⁃3 deletion in mice enhances hepatic insulin sensitivity and lipogenesis resulting in fatty liver and obesity［J］.Hepatology，2010，52（5）：1632－1642.

［7］ Biddinger SB，Hernandez⁃Ono A，Rask⁃Madsen C，et al.Hepatic insulin resistance is sufficient to produce dyslipidemia and suscepti⁃bility to atherosclerosis［J］.Cell metab，2008，7（2）：125－134.

［8］ Asrih M，Jornayvaz FR.Metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease： Is insulin resistance the link［J］？ Mol Cell Endocrinol，2015，418 Pt 1：55－65.

［9］ Vanni E，Bugianesi E，Kotronen A，et al.From the metabolic syndrome to NAFLD or vice versa［J］？ Dig Liver Dis，2010，42（5）：320－330.

［10］ Shimamura Y，Yoda M，Sakakibara H，et al.Pu⁃erh tea suppresses diet⁃induced body fat accumulation in C57BL／6J mice by down⁃regu⁃lating SREBP⁃1c and related molecules［J］.Biosci Biotechnol Bio⁃chem，2013，77（7）：1455－1460.

［11］ Cai X，Fang C，Hayashi S，et al.Pu⁃erh tea extract ameliorates high⁃fat diet⁃induced nonalcoholic steatohepatitis and insulin resist⁃ance by modulating hepatic IL⁃6／STAT3 signaling in mice ［ J］.J Gastroenterol，2016，51（8）：819－829.

［12］ Huang HC，Lin JK.Pu⁃erh tea，green tea，and black tea suppresses hyperlipidemia，hyperleptinemia and fatty acid synthase through acti⁃vating AMPK in rats fed a high⁃fructose diet［J］.Food Funct，2012，3（2）：170－177.

［13］ Wang H，Lafdil F，Kong X，et al.Signal transducer and activator of transcription 3 in liver diseases： a novel therapeutic target［J］.Int J Biol Sci，2011，7（5）：536－550.

［14］ Inoue H，Ogawa W，Ozaki M，et al.Role of STAT⁃3 in regulation of hepatic gluconeogenic genes and carbohydrate metabolism in vivo［J］.Nat Med，2004，10（2）：168－174.

［15］ Hong F，Radaeva S，Pan HN，et al.Interleukin 6 alleviates hepatic steatosis and ischemia／reperfusion injury in mice with fatty liver disease［J］.Hepatology，2004，40（4）：933－941.

［16］ Kroy DC，Beraza N，Tschaharganeh DF，et al.Lack of interleukin⁃6／glycoprotein 130／signal transducers and activators of transcription⁃3 signaling in hepatocytes predisposes to liver steatosis and injury in mice［J］.Hepatology，2010，51（2）：463－473.

［17］ Awazawa M，Ueki K，Inabe K，et al.Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS⁃2 expression via a macrophage⁃derived IL⁃6⁃dependent pathway［J］.Cell metab，2011，13（4）：401－412.

［18］ Xiao B，Heath R，Saiu P，et al.Structural basis for AMP binding to mammalian AMP⁃activated protein kinase ［ J］.Nature，2007，449（7161）：496－500.

［19］ Cai X，Hayashi S，Fang C，et al.Pu'erh tea extract⁃mediated protec⁃tion against hepatosteatosis and insulin resistance in mice with diet⁃induced obesity is associated with the induction of de novo lipogenesis in visceral adipose tissue［J］.J Gastroenterol，2017，52 （12）：1240－1251.

［20］ Cohen P，Spiegelman BM.Cell biology of fat storage［J］.Mol Biol Cell 2016，27（16）：2523－2527.

［21］ Aouadi M，Tencerova M，Vangala P，et al.Gene silencing in adipose tissue macrophages regulates whole⁃body metabolism in obese mice［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110（20）：8278－8283.

［22］ Olefsky JM，Glass CK.Macrophages，inflammation，and insulin resistance［J］.Annu Rev Physiol，2010，72：219－246.

［23］ Weisberg SP，McCann D，Desai M，et al.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue［J］.J Clin Invest，2003，112（12）：1796－1808.

［24］ Sun K，Kusminski CM，Scherer PE.Adipose tissue remodeling and obesity［J］.J Clin Invest，2011，121（6）：2094－2101.

［25］ Oh DY，Talukdar S，Bae EJ，et al.GPR120 is an omega⁃3 fatty acid receptor mediating potent anti⁃inflammatory and insulin⁃sensitizing effects［J］.Cell，2010，142（5）：687－698.

［26］ Yore MM，Syed I，Moraes⁃Vieira PM，et al.Discovery of a class of endogenous mammalian lipids with anti⁃diabetic and anti⁃inflammatory effects［J］.Cell，2014，159（2）：318－332.

［27］ Harms M，Seale P.Brown and beige fat： development，function and therapeutic potential［J］.Nat Med，2013，19（10）：1252－1263.

［28］ Ricquier D，Bouillaud F.The uncoupling protein homologues：UCP1，UCP2，UCP3，StUCP and AtUCP［J］.Biochem J，2000，345 Pt 2：161－179.

［29］ Wu J，Boström P，Sparks LM，et al.Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human［J］.Cell，2012，150（2）：366－376.

［30］ Vegiopoulos A，Müller⁃Decker K，Strzoda D，et al.Cyclooxygenase⁃2 controls energy homeostasis in mice by de novo recruitment of brown adipocytes［J］.Science，2010，328（5982）：1158－1161.

［31］ Kiefer FW，Vernochet C，O'Brien P，et al.Retinaldehyde dehydro⁃genase 1 regulates a thermogenic program in white adipose tissue［J］.Nat Med，2012，18（6）：918－925.

［32］ Seale P，Conroe HM，Estall J，et al.Prdm16 determines the thermo⁃genic program of subcutaneous white adipose tissue in mice［J］.J Clin Invest，2011，121（1）：96－105.

［33］ Ye L，Kleiner S，Wu J，et al.TRPV4 is a regulator of adipose oxida⁃tive metabolism，inflammation，and energy homeostasis［J］.Cell，2012，151（1）：96－110.

［34］ Yamashita Y，Wang L，Wang L，et al.Oolong，black and pu⁃erh tea suppresses adiposity in mice via activation of AMP⁃activated protein kinase［J］.Food Funct，2014，5（10）：2420－2429.

［35］ DeFronzo RA，Ferrannini E，Sato Y，et al.Synergistic interaction between exercise and insulin on peripheral glucose uptake［J］.J Clin Invest，1981，68（6）：1468－1474.

［36］ Bryant NJ，Govers R，James DE.Regulated transport of the glucose transporter GLUT4［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2002，3（4）：267－277.

［37］ Chen ZP，McConell GK，Michell BJ，et al.AMPK signaling in con⁃tracting human skeletal muscle： acetyl⁃CoA carboxylase and NO syn⁃thase phosphorylation［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2000，279（5）：E1202－E1206.

［38］ Ma X，Tsuda S，Yang X，et al.Pu⁃erh tea hot⁃water extract activates Akt and induces insulin⁃independent glucose transport in rat skeletal muscle［J］.J Med Food，2013，16（3）：259－262.

［39］ Yamashita Y，Wang L，Tinshun Z，et al.Fermented tea improves glucose intolerance in mice by enhancing translocation of glucose transporter 4 in skeletal muscle［J］.J Agric Food Chem，2012，60（45）：11366－11371.