杨浩森，双卫兵，仝煦楠 （山西医科大学第一医院，山西太原030001）

0 引言

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，是由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损所致。长期高血糖可导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害。国际糖尿病联合会指出，2015年全球有4.15亿成年人患有糖尿病，到2040年预计会增长至6.42亿［1］。糖尿病因其高发病率及致死率已成为严重威胁人类健康的疾病之一，给个人及社会带来了巨大的负担。肾细胞癌（renal cell cancer，RCC）是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，占成人所有恶性肿瘤的2%～3%［2］，其发病率和死亡率以每十年2%～3%的速率上升［3］。美国癌症协会的最新数据显示，2017年，美国新发肾癌患者63 990例，死亡肾癌患者14 400例，发病率位列男性恶性肿瘤的第6位，女性恶性肿瘤的第10位，男性发病率较2016年上升1位，女性发病率与去年持平［4］。同样是危害性较高的两种疾病，这两者之间是否存在着一定的关联？

大量的流行病学研究表明，糖尿病能显著增加结直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、肾癌、绝经后的乳腺癌、子宫内膜癌以及非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤的发病风险［5－8］。 Habib 等［9］发现糖尿病患者较正常人群更易发生肾癌，其中14%的肾癌患者患有糖尿病，是正常人群患糖尿病的5倍。本文就肾癌和糖尿病的相关性研究综述如下。

1 糖尿病与肾癌共同的潜在危险因素

1.1 年龄年龄是糖尿病和肾癌的共同危险因素，流行病学证实大多数的肿瘤和糖尿病的发病率是随着年龄的增长而增加的，特别是当今世界老龄化问题的不断加重。糖尿病在中国，以40～59岁为高发年龄段。肾癌的发病年龄可见于各年龄段，高发年龄段为50～70岁［10］。 可见在50～59岁年龄段两者均为高发年龄段。

1.2 性别男性比女性容易罹患糖尿病。除去某些性别相关的癌症（如前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌等），绝大多数肿瘤均常见于男性。但Joh等［11］认为2型糖尿病与女性肾细胞癌的风险增加独立相关。具有糖尿病病史的女性比男性具有更高的肾癌发病率［9，12］。在日本的癌症风险评估协作队列研究中纳入了46 462名男性和64 326名女性也获得了类似的结果［13］。

1.3 种族不同种族人群的肿瘤和糖尿病的发病率存在着明显差异，这可能与遗传因素、医疗环境（包括筛查、病例报告等）等因素有关。有关不同种族中肾癌与糖尿病的相关性尚缺乏有价值的资料。

1.4 肥胖肥胖是发生糖尿病（主要是2型糖尿病）的重要危险因素之一。在长期肥胖的人群中，糖尿病的患病率明显增加，可高达普通人群的5倍以上。世界癌症研究基金（World Cancer Research Fund，WCRF）列出与肥胖相关的 10种癌症就包括肾癌［14］。 有研究［15］提示，肥胖是糖尿病合并肾癌患者术后复发的预测因子，体重指数（body mass index，BMI）的增加会导致人群患肾细胞癌的风险增加，这可能与血清中游离雌激素的浓度增加有关。可见肥胖是DM和RCC的共同危险因素。

1.5 高血压糖尿病患者常并发高血压，高血压可增加动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中、肾病及视网膜病变的危险性及疾病进程，明显影响人类的健康及疾病的预后。Zucchetto等［16］的研究发现，高血压患者患肾癌的风险明显增加，高血压和使用抗高血压药物可能是肾癌的独立危险因素。且血压与肾癌风险之间存在直接关联，具有明显的剂量⁃风险关系。

1.6 吸烟吸烟是2型糖尿病的独立危险因素之一。研究结果显示，无论是主动吸烟还是被动吸烟，患2型糖尿病的风险都会增加［17］。吸烟与癌症的关系极为密切，吸烟者癌症的发病率较不吸烟者高7～11倍，尤其是肺癌与吸烟的关系更为密切，而肾癌被认为是与烟草有关的恶性肿瘤，约有20%的病例归因于吸烟［18］。 Hunt等［19］的研究表明，吸烟可以增加肾癌的发病风险，且男性比女性的发病风险更高。

1.7 饮食低糖饮食对2型糖尿病患者血糖控制大有益处［20］，而高钠饮食和低摄入量会增加肾癌的发病风险［21］。高纤维摄入量、植物性食物和鱼可增加机体对胰岛素的敏感性，而高脂饮食会使脂肪细胞的胰岛素抵抗，科学合理的饮食结构可减少肿瘤的发病风险，同时也被认为有利于防止2型糖尿病。

1.8 运动流行病学数据显示，适量运动不但可以减轻体质量，还可以增加胰岛素的敏感性，降低2型糖尿病的患病风险。观察性研究［22］发现，与很少运动或根本不运动的人相比，经常做运动的人患肾癌的风险要低23%。增加运动量可降低肾细胞癌的发病风险。可见运动在降低糖尿病及肾癌发病发面是有益的。

2 糖尿病促肾癌发生发展的相关性机制

2.1 胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗是2型糖尿病发病最主要的特征，由于各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。胰岛素是胰岛β细胞产生的一种肽类激素，是碳水化合物和脂肪代谢的重要调节因子。高胰岛素可提高胰岛素样生长因子⁃1（insulin⁃like growth factor 1，IGF⁃1）的水平，而IGF⁃1可以促进细胞的增殖、分化，并抑制肿瘤细胞凋亡［23］，增强其促进有丝分裂的作用，诱发肾癌。另有研究［24］发现，胰岛素及IGF⁃1水平的升高还会增加血管内皮生长因子（vascular endothelial growth fac⁃tor，VEGF）的分泌，上调 VEGF的表达，诱发肿瘤新生血管的生成，导致肾癌的发生和转移。IGF⁃1和肾癌的关系也在体外实验中得到了明确的证实［25］。流行病学研究发现，胰岛素抵抗状态（主要与高胰岛素血症相关）与肾癌风险增加相关［26］。 Dellon 等［27］发现高胰岛素血症可以增加磷酸化，通过胰岛素受体激活蛋白激酶B（protein kinase B，又称AKT）和胞外信号调节激酶（extracellar signal regulated kinase，ERK）通路，促进了肾癌的发生和发展。综上所述，长期升高的胰岛素水平可以影响胰岛素和IGF信号通路，从而促进肾癌的发生发展。

2.2 高血糖流行病学研究［28］表明高血糖能够增加肾癌的发病风险。高血糖不仅可以促进肿瘤细胞的生长，而且可以诱导正常细胞突变，促进肿瘤细胞的转移。生理情况下，绝大对数细胞以短链脂肪酸、氨基酸、葡萄糖为原料进行有氧代谢和无氧酵解，而癌细胞与正常细胞的糖代谢不同，表现为以葡萄糖为原料进行无氧糖酵解，因此持续的高血糖可以不同程度地促进肿瘤细胞的生长［29－30］。 研究［31］发现，高血糖不仅能够为肿瘤细胞的增殖提供充分的营养物质，还可以调节胆固醇代谢、Ras系统及激活蛋白激酶系统，从而产生致癌作用。糖尿病患者长时间受高血糖的刺激，致使毛细血管基膜增厚，通透性降低，细胞线粒体的呼吸酶受损，从而导致细胞呼吸功能发生障碍，无氧糖酵解功能增强，正常细胞为适应这种状态而逐渐恶变［32］。 肾癌细胞系的体外研究［33］表明，高浓度的血糖水平增强调节与促进癌细胞增殖、侵袭和迁移相关基因的表达。此外，高血糖还会诱导机体产生更多的胰岛素、胰岛素样生长因子和炎症细胞因子，进而促进肾癌细胞的生长［34］。

2.3 慢性炎症糖尿病可以促进炎症细胞因子的产生和提高氧化应激而增加肾癌的风险［35］。糖尿病造成机体的长期代谢紊乱，引起肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素家族（IL⁃6、IL⁃8、IL⁃10）、巨噬细胞炎 症 蛋白⁃1 （ macrophage inflammatory protein⁃1，MIP⁃1）、单核细胞趋化蛋白⁃1（monocyte chemoattrac⁃tant protein⁃1，MCP⁃1） 以及 C 反应蛋白（C⁃reaction protein，CRP）等一系列促炎因子的释放，均可诱发自由基的增加，促进氧化应激，使机体处于炎症状态，促进肿瘤细胞的生长。更有流行病学研究［36］表明慢性炎症疾病与癌症的发生发展密不可分，可在癌症发展的各个阶段通过多种机制发挥作用。最新研究［37］发现，白介素⁃32（IL⁃32）是参与炎症和癌症发展的新型细胞因子，主要由病原体和促炎细胞因子诱导，涉及多种恶性肿瘤的发生发展，包括肾癌，食管癌和肝细胞癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌和甲状腺癌。此外，促炎因子的释放会抑制单核⁃巨噬细胞的吞噬功能和补体介导的细胞溶解功能，使机体的体液免疫和细胞免疫功能受损，增加患肿瘤的风险［38］。

2.4 激素水平改变糖尿病可诱导患者体内激素水平发生改变，增加了与内分泌相关的肿瘤的发病风险。例如，女性糖尿病患者由于其体内胰岛素抵抗，引起性激素结合球蛋白水平降低，内源性性激素水平升高，从而促使激素依赖性肿瘤的发生。有研究［39］表明，内源性雌激素水平升高可导致肾癌的进一步发展。

2.5 免疫功能降低糖尿病患者体内存在细胞免疫调节功能紊乱，B淋巴细胞和T淋巴细胞亚群比例失调［40］。免疫功能受损、免疫监视作用减弱，突变的肿瘤细胞能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生，继而诱发恶性肿瘤。

2.6 降糖药物台湾的病例对照研究发现，使用α⁃葡萄糖苷酶抑制剂能增加肾癌的发病风险（OR＝4.31；95%CI：1.07～17.3）［41］。 现有的流行病学数据显示，二甲双胍能够减少癌症的发病率和死亡率。最新研究［42］发现，使用二甲双胍能够有效降低2型糖尿病患者患肾癌的风险。但是，Becker等［43］的研究发现，使用二甲双胍或其他抗糖尿病药物与肾癌的发病风险无关。

3 糖尿病对肾癌的影响

研究［44－45］结果表明，与没有糖尿病的单纯肾细胞癌患者相比，糖尿病合并肾癌患者具有更短的总生存率（overall survival，OS），更高的复发率，更多数量的远处转移和更高的死亡风险。Chen等［46］的荟萃分析也证实，糖尿病合并肾癌患者的OS，肿瘤特异性生存率（cancer specific survival，CSS）和无复发生存率（recurrent free survival，RFS）比单纯肾癌患者更差。Otunctemur等［47］研究发现，糖尿病合并肾癌的患者中，51%的患者肿瘤大小超过7 cm，54%的患者肿瘤等级超过Fuhrman分级Ⅲ级，而在单纯肾细胞癌的患者中，二者的比例分别为35%和30%，说明糖尿病合并肾癌患者的肿瘤体积更大，Fuhrman分级更高，肿瘤的侵袭性更强。肾细胞癌的主要亚型（80%）是来源于肾小管上皮细胞的透明细胞型［48］，Habib等［9］的数据也表明，糖尿病合并肾癌的患者中，大多数肿瘤（92%，P＝0.01）的类型是透明细胞型，提示糖尿病可能增加肾透明细胞癌发病风险。

4 结语

肾癌和糖尿病的发病率均在不断增加，罹患肾癌，特别是糖尿病患者中肾癌高发应该引起广泛关注。尽管糖尿病和肾癌之间的关系可能会被一系列混杂因素所干扰，但两者之间仍有着密切的关系，临床实践中糖尿病患者早期和仔细筛查对于预防肾癌是必要的。目前对肾癌和糖尿病相关性的研究较少，有关肾细胞癌与糖尿病的关系以及具体机制有待更深入的研究。

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