张锦鹏，傅昭粤，宣国云，张 哲，郑卓驹，王子源，姜东伯，杨 琨

（第四军医大学：1基础医学院免疫学教研室，2学员旅，陕西 西安 710032）

0 引言

20世纪初期，Paul Ehrlich首次提出荷瘤体的免疫系统可识别并杀伤肿瘤［1］。1959年，小鼠肉瘤排斥试验证实了肿瘤抗原的存在，并认为其可诱导荷瘤机体产生特异性免疫应答。70年代，Burent正式提出机体的免疫系统能够识别并杀伤癌细胞的免疫监视理论。随后研究［2］发现，免疫系统发挥免疫功能的同时，肿瘤细胞会改变表面抗原并调整肿瘤微环境来逃逸免疫系统识别，从而逃避机体免疫监视。肿瘤组织可通过下调或沉默Fas的表达逃避免疫系统的杀伤［3］。 肿瘤组织亦可通过分泌如 TGF⁃β、VEGF 等细胞因子抑制宿主免疫系统。随着肿瘤免疫理论研究的深入，基于克服肿瘤免疫逃逸产生特异高效肿瘤免疫应答的疗法逐渐成为肿瘤研究的热点，并取得了较大的进展。肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，恢复或提高机体免疫系统活性，充分发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。肿瘤免疫治疗主要包括免疫检测点阻断、过继性细胞输注、肿瘤疫苗等。肿瘤免疫治疗有着特异高效，并使机体免于伤害性治疗等优点，随着肿瘤免疫学理论的深入研究和技术的不断进步，其有望实现根治肿瘤的新突破，成为肿瘤治疗的主流方法［4－5］。

1 免疫检测点阻断（immune checkpoint blockade）

免疫检查点是在肿瘤免疫信号通路中通过配体／受体相互作用调节免疫应答的强度，维持自身免疫耐受，此外，检查点还与肿瘤免疫逃逸相关。通过阻断免疫细胞活化共抑制信息分子以释放处于抑制状态的免疫系统就是肿瘤免疫检测点阻断治疗。T细胞活化需要相关刺激信号，一是T细胞受体（T cell receptor，TCR）的第一信号，二是共刺激分子的第二信号。根据信号分子的效应不同，可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。在T细胞介导下，肿瘤免疫反应可受相关共刺激信号正性和负性的双重调节。负性共刺激分子能够下调免疫应答强度，阻止免疫系统发生过度激活的免疫反应［6］。在肿瘤状态下，肿瘤细胞抑制正性共刺激分子的表达，却过表达负性共刺激分子以抑制T细胞的活化，借助负性共刺激分子达到逃避免疫攻击的目的。因此，我们可以针对负性共刺激分子的阻断治疗，通过免疫检测点激活患者自身免疫系统以达到增强T细胞活性，诱发抗肿瘤免疫反应来杀灭肿瘤细胞的目的。

1.1 负性共刺激分子及相关分子靶点抑制剂

1.1.1 程序性死亡受体 1 （programmed death 1，PD⁃1） PD⁃1作为一种T细胞重要的免疫抑制分子，是CD28超家族成员，程序性死亡受体配体 1（pro⁃grammed cell death ligand 1，PD⁃L1）（CD274，B7⁃H1）和 PDL2（CD273，B7⁃DC）均为其配体。 PD⁃1 结合PD⁃L1、PD⁃L2后，致使激活 T 细胞的激酶信号通路被抑制进而起到负调节作用［7－8］。 α Opdivo是人源IgG4单抗，通过与PD⁃1受体结合以限制其与PD⁃L1、PD⁃L2的相互作用，继而消除PD⁃1的抑制抗肿瘤免疫应答的作用。2014年12月，FDA加速批准Opdivo用于治疗无法手术切除或转移且对其他药物治疗无应答的晚期黑素瘤患者。2015年3月，作为首个针对晚期复治的改善肺鳞癌生存期的PD⁃1抑制剂，FDA正式批准Opdivo用于治疗以铂类为基础的化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。2016年欧盟委员会批准了PD⁃1抑制剂Opdi⁃vo（Nivolumab）以治疗经典型霍奇金淋巴瘤。β Lam⁃brolizumab是一种以PD⁃1为靶点的单抗，在黑素瘤中具有疗效［9］。 γ Pembrolizumab（MK⁃3475）是一种高特异性的人源化的抗PD⁃1单克隆抗体，FDA于2014年批准其用于治疗晚期或不可切除的、对Ipili⁃mumab耐药的恶性黑色素瘤。其在非小细胞肺癌中的疗效近期也得到了一项Ⅰ期临床试验的验证，均显示了该靶向药物在治疗此类癌症的独特作用。δ Nivolumab是一种抗PD⁃1的全人源化单克隆抗体，其被多项临床试验证实了在多种肿瘤中疗效较好，具有一定的前景。在 2014年12月和2015年5月，Nivolumab被批准用于晚期或不可切除的、Ipilimumab耐药的黑色素瘤和铂类为基础的化疗耐药的转移性肺鳞癌的治疗。ε Keytruda是具有高度选择性拮抗PD⁃1的人源性 IgG4⁃κ同型抗体，作为2014年9月FDA批准的首个PD⁃1单抗，用于治疗不可切除或转移性恶性黑素瘤，也有可观的效果。

1.1.2 PD⁃L1 PD⁃L1 亦可称为白细胞抗原分化簇（CD274）或 B7 同族体 1（B7⁃H1），是人体内一种由CD274基因编码的蛋白质，参与负性调控免疫应答。通过与PD⁃1结合，PD⁃L1可以起到抑制淋巴结CD8＋T细胞增生的作用，而且PD⁃1还可以通过调节Bcl⁃2基因，使淋巴结中抗原特异性T细胞处于低密度状态。Atezolizumab（MPDL3280A）为合成的 IgG抗PD⁃L1抗体。 在一项临床研究［10］中，Atezolizumab 对既往治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者有明显的缓解作用。

1.1.3 细胞毒性 T 细胞抗原 4（cytotoxic T lympho⁃cyte⁃associated protein 4，CTLA⁃4） CTLA⁃4 又 名CD152，是可以在T细胞活化早期表达的细胞表面一种跨膜受体，其胞内段有1个免疫受体酪氨酸抑制基序 （ immunoreceptor tyrosine⁃based inhibitory motif，ITIM）。由于与T细胞表面的CD28在基因结构与表达上存在共同之处，CTLA⁃4可与 B7⁃1／B72分子竞争性结合，抑制 CD28与 B7⁃1／B7⁃2结合所产生的起正性调节作用的共刺激信号，逆转TCR活化进而导致信号分子磷酸化，诱导T细胞失能，削弱免疫功能［11］。 Ipilimumab 是人源化 IgG1 单抗，结合 CTLA⁃4而发挥增强抗肿瘤的效应。一项Ⅲ期随机对照研究［12］证实了Ipilimumab能够延长晚期黑素瘤患者的生存期。Ipilimumab是首个获批上市的肿瘤免疫治疗药物，于2011年3月被FDA批准。βTremelimumab是一种与Ipilimumab类似的全人源化IgG2单抗。在有关进展期肝癌的研究［13］中，对入组患者实施15 mg／kg Tremelimumab静脉注射，结果显示，该药对缓解，疾病控制，延长生存期均起作用。2015年4月，FDA批准Tremelimumab为用于治疗恶性间皮细胞瘤的孤儿药。

1.2 正性共刺激分子及相关分子靶点抑制剂

1.2.1 CD40和 CD28 CD40A 是肿瘤坏死因子超家族的一员，在细胞分化与程序性死亡中起作用。研究［14］显示，在抑制癌细胞生长和转移的过程中抗CD40抗体具有一定作用。作为 CD28的抗体，TGN1412的副作用过强，该类药物的研究已被终止。

1.2.2 OX⁃40 OX⁃40（CD134，肿瘤坏死因子受体超家族成员4）为被炎症部位激活的T细胞产生的共刺激分子，对抗原特异性T细胞增殖和存活起到调节作用［15］。目前正在开展关于OX⁃40拮抗剂联合放疗的临床研究试验，后续结果有待观察。

1.2.3 糖皮质激素样诱导的 TNF 受体（glucocorti⁃coid⁃induced TNFR，GITR） GITR 作为 TNF受体超家族中的一员能够刺激T细胞分裂生长和提升效应器的功能［16］。目前，作为单抗GITR拮抗剂，TRX518处于Ⅰ期临床研究中。

1.3 联合治疗（combination therapy）关于靶向免疫检查点治疗的探索，已经从单药治疗迈向联合治疗。一项MEDI4736联合Tremelimumab的Ⅰb期研究［17］提示，与单药MEDI4736治疗相比，联合治疗具有更好的临床疗效。ASCO2015年会也报道了Pem⁃brolizumab联合Ipilimumab用于晚期非小细胞肺癌二线治疗的Ⅰ期研究，结果显示了联合用药方案的安全可控性，且联合治疗较任何单药治疗均能显著提高疗效。

2 肿瘤过继免疫治疗

adoptive cell therapy（ACT）属于高度个体化的肿瘤治疗方法，它利用机体自然反应抗肿瘤的免疫细胞在体外诱导分化、改造、扩增后回输到患者体内，发挥抑制和杀伤肿瘤作用。ACT主要包括淋巴因子激活的杀伤（lymphokine activated killer，LAK）细胞、细胞因子活化的杀伤（cytokine induced killer，CIK）细胞、肿瘤浸润淋巴（tumor infiltrated lymphocytes，TILs）细胞、DC⁃CIK、CAR⁃T、TCR⁃T、CAR⁃NK 等［18－20］。

2.1 T细胞免疫治疗T细胞免疫治疗是通过对体外诱导活化并扩增T细胞后回输给患者，增加患者的肿瘤反应效应。最初利用从患者活检材料中提取的肿瘤浸润性淋巴细胞，其实质为CD8＋T细胞，在体外经过 IL⁃2刺激增殖，在体内分泌 IFN⁃γ、TNF⁃α 等直接杀伤肿瘤细胞。而TIL因肿瘤常低表达主要组织相容性复合体MHC来逃避免疫系统杀伤作用，效果不理想。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰的T淋巴细胞是一种通过基因工程改造可表达CAR的淋巴细胞，又称CAR⁃T细胞。CAR主要由胞外识别抗原的可变区（scFv）、跨膜区域和胞内信号转导区（CD3ζ或 FcεRIγ）组成。 第二和第三代CAR在第一代CAR上增加了共刺激分子如CD28＋、CD134＋等作为协同刺激信号以刺激T细胞充分活化。CAR⁃T可高效识别肿瘤抗原且肿瘤细胞杀伤效果较好，近年来其在多种癌症研究中均有满意的结果。2017年7月全球首个CAR⁃T疗法（诺华公司的CTL019）被美国FDA以10∶0全票通过获得批准，标志着T细胞免疫治疗的新突破。

2.2 NK细胞免疫治疗NK细胞在固有免疫中发挥重要作用，是抗感染、抗肿瘤的第一道防线［21］。其不受MHC的限制而直接分泌IFN⁃γ、穿孔素、颗粒酶等来杀伤肿瘤细胞。NK细胞免疫疗法关键在于如何获得大量高纯度的NK细胞，这也是阻碍其进入临床试验的重要原因。最早LAK被应用于肿瘤免疫治疗，其在体外通过大剂量IL⁃2刺激活化，给患者回输后临床效果较差且存在明显不良反应，目前应用较少。CIK细胞是LAK方法之后最新的治疗方法，CIK是外周血或脐带血单个核细胞在体外经IL⁃1、IL⁃2、IFN⁃γ等来诱导获得的一群异质性细胞［22］。其同时有T淋巴细胞高效杀伤肿瘤的能力和NK细胞不受MHC限制的优点，现已进入临床试验阶段。此外，科学家利用CARs修饰后表达IL⁃15和CD⁃19的NK细胞，回输至患者体内可限制体内肿瘤细胞增长，并逐渐全部清除肿瘤细胞［23］。同时，多项临床研究均显示NK细胞疗法可控制肿瘤发展，有效地延长患者的生存期，安全性较高。

2.3 树突状细胞（dendritic cell，DC）免疫治疗树突状细胞免疫治疗可分为肿瘤抗原修饰DC和基因修饰DC两种，原理是通过获取患者自体的外周血单核细胞并在体外培养，然后负载不同形式的TSA，或将编码肿瘤抗原的基因通过载体转入DC，再将修饰后的DC回输给患者。鉴于强大的专职提呈抗原能力，通过有效激活CD8＋细胞毒性T细胞及CD4＋辅助性T细胞，DC从而激发抗肿瘤的免疫应答［24］。已有研究将自体黑色素瘤基因或mRNA导入DC，以免疫疗法治疗黑色素瘤和前列腺癌，约半数患者表现出一定有效性［25］。 治疗前列腺癌的药物 Sipuleucel⁃T在2010年被FDA批准用于治疗早期前列腺癌，其机制是以前列腺相关蛋白——前列腺酸性磷酸酶为靶点，将前列腺酸性磷酸酶和GM⁃CSF融合蛋白抗原肽负载至DC后，回输入患者体内活化相应的T细胞来治疗前列腺癌［26］。目前，国内用于治疗癌胚抗原（carcino⁃embryonic antigen，CEA）阳性大肠癌肝转移的抗原致敏的DC已进入临床Ⅲ期试验，关于树突状细胞免疫治疗研究也显示出良好前景。现阶段，考虑到DC强大的抗原提呈能力和CIK细胞兼有T细胞和NK细胞特点，较多的是将DC和CIK联合使用的过继免疫疗法治疗癌症。该疗法能明显抑制肿瘤细胞生长。研究显示，这种方法可以显著提高肿瘤患者的生存时间，降低肿瘤转移和复发的风险［27－31］。

3 肿瘤特异性疫苗

肿瘤特异性疫苗是近年肿瘤免疫治疗研究热点之一，其原理基于肿瘤突变而产生的抗原，将肿瘤抗原导入患者体内，激活机体产生细胞和体液免疫应答，克服了肿瘤引起的机体免疫抑制状态，从而达到预防肿瘤发生和清除肿瘤的目的。因而寻找理想的肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）或肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）尤为重要［32－33］。 但除个别肿瘤疫苗成功上市外，其余肿瘤疫苗的基础研究和临床应用仍存在各种各样复杂的问题。理想的肿瘤抗原TSA或TAA的筛选获得，新型疫苗抗原个数及如何组合，佐剂的选择，疫苗效价的验证等问题，亟待科研工作者去探究。

3.1 整体肿瘤裂解液疫苗蛋白质是大多数肿瘤疫苗理想的作用靶点，但许多肿瘤患者仅表达某种抗原蛋白且部分抗原蛋白尚未知，因而有研究将整体肿瘤裂解液或胚胎干细胞作为疫苗。研究［34］发现，给予荷瘤大鼠H22或S180癌细胞裂解液后能显著激活CD4＋和CD8＋T淋巴细胞来发挥抗肿瘤作用。但目前，肿瘤裂解液治疗效果并不理想，研究者尝试通过将肿瘤裂解液与贝伐单抗和小剂量环磷酰胺合用，可提高抗肿瘤效率［35］。利用树突状细胞或者其他佐剂也可以起到增强免疫效果［36－37］。

3.2 蛋白疫苗蛋白疫苗的原理是将肿瘤特异性抗原的整体或部分片段作为抗原蛋白，通过患者机体APC摄取，进而激活机体针对该肿瘤抗原的特异性免疫应答。近年来，科学家研制的AE37、E75等疫苗已经进入临床阶段。AE37的治疗效果最好，其可促进体内免疫细胞IFN和IL⁃2的合成和分泌，有效抑制癌细胞的转移［38］。 使用 E75疫苗治疗［39］早期乳腺癌，多数患者病情得到有效控制且复发率降低了30%。此外，黑色素瘤相关抗原蛋白可以作为疫苗刺激机体产生细胞免疫应答和体液免疫应答，现已进入临床试验阶段［40］。

3.3 DNA疫苗DNA疫苗又称核酸疫苗或基因疫苗，是将编码抗原基因或抗原相关基因的真核表达质粒，通过一定途径导入宿主体内，被宿主细胞摄取后，进入胞核内转录和翻译表达出抗原蛋白质，此抗原蛋白相比较蛋白疫苗能够有效激活机体内源性抗原的提呈途径，进而促进肿瘤特异性CD8＋T细胞的活化与增值，达到杀伤肿瘤细胞的作用。研究［41］报道治疗前列腺的DNA疫苗已进入Ⅱ期临床试验阶段，效果明显。

4 非特异免疫刺激剂

卡介苗于20世纪70年代开始作为非特异性免疫刺激剂治疗肿瘤，1990年被FDA批准用于浅表膀胱癌治疗，研究［42］表明卡介苗对侵入性膀胱癌也有治疗作用。同年左旋咪唑被FDA批准用于结肠癌治疗。这类非特异免疫刺激剂能够诱导产生非特异性免疫应答，活化机体免疫系统，起到抑制肿瘤生长的效果。

5 小结

肿瘤免疫治疗于2013年被Science杂志评为年度10大科技突破之首［43］。目前研究存在的问题是部分患者因个体差异无应答，出现转移灶或免疫应答下降，肿瘤复发，存在细胞毒性等。在如何选择合适生物标志物，筛选获益人群，寻找新靶点来开发单一治疗药物及联合治疗方案的选择方面仍需不断深入研究。当前关于肿瘤免疫治疗研究的新进展也值得我们关注，比如利用纳米载药系统的生物降解佳、靶向性好、制剂形式多样化开发的聚合物纳米粒、树枝状聚合物等提高肿瘤免疫治疗的效率［44－45］。精准医疗和个体化医疗的发展结合患者情况采用制定最有效治疗方案，推动肿瘤免疫疗法不断进步，提高了该疗法的可行性。随着研究的不断进展，肿瘤免疫治疗必将走向规范化和标准化。

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