徐国琴，孙 涛，吴丽萍

（广州体育学院：1运动与健康系，2研究生部，广东广州510500；3广州市第十二人民医院，广东广州510620）

0 引言

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是中老年人群的高发病，众多研究者都极其关注T2DM的病因以及胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的发生机制，但尚未全阐明其原因。研究［1－2］发现，肥胖是糖尿病发生的重要危险因素，肥胖时机体细胞的炎症信号通路和氧化应激被激活，但细胞的炎症和氧化应激如何被引发尚不清楚。一直以来，增加胰岛素敏感性和保护胰岛β细胞的功能是预防和治疗T2DM的主要措施，而寻找2型新糖尿病的治疗新靶点也是目前国内外学者研究的热点。近年来，研究［3－4］显示内质网应激（endoplasmic reticu⁃lum stress，ERS）可能是导致氧化应激、炎症的起始因素，是导致肥胖、IR和糖尿病发生的重要环节，ERS与IR和β细胞功能减退密切相关，有可能成为治疗糖尿病的一个新的并具有强大潜力的靶点。本研究对ERS与糖尿病之间的关系作一综述，以期为糖尿病治疗靶点的选择提供理论依据。

1 ERS

1.1 ERS及其对机体的影响内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内外蛋白质合成、加工和转运的主要场所，其对细胞内环境稳定和蛋白合成、修饰和折叠等方面发挥重要作用。当高糖高脂负荷、氧化应激、过多蛋白质合成时，ER的平衡状态被破坏，引起ER摄取／释放 Ca2＋障碍，Ca2＋从 ER内异常外流，ER与高尔基体之间的蛋白转运被阻断而引起蛋白质加工／运输障碍［5］，导致ERS。过多未折叠和错误折叠的蛋白质堆积在 ER时，ER分子伴侣如 Bip／GRP78、GRP94和折叠酶等将合成增加，这种应答反应称为非折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），而整个应激及其激发的应答过程称为ERS。ERS根据其诱发原因可分为UPR、ER过度负荷反应（endoplasmic reticulum⁃overload response，EOR）和固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element⁃bind⁃ingprotein，SREBP）通路 3 种类型［6］，ERS 的 UPR 途径是目前研究较多的一种途径，通过UPR可上调ERS伴侣蛋白基因的表达，继而增强ER修饰蛋白质的能力，减少非折叠和错误折叠蛋白的量而使ERS得到缓解，使细胞内环境平衡稳态得到恢复而有利于细胞存活，但当ERS的程度过强或时间较长时，细胞则会激活ER相关降解途径，最终导致细胞凋亡。

1.2 ERS的信号通路传导及其转归

1.2.1 ERS 通过 Ca2＋参与信号转导 ER 是细胞内Ca2＋储备库，其中的Ca2＋大多数以游离形式存在，通过Ca2＋稳态受体、三磷酸肌醇及ER上Ca2＋泵⁃肌浆网Ca2＋ATP酶来调节ERCa2＋储备及释放。 ERS介导的细胞死亡与Ca2＋从ER中的释放和胞浆中Ca2＋的浓度都有关联，当出现 Ca2＋剥夺或 Ca2＋超载时［7］，将会影响ER修饰折叠蛋白质的功能，使非折叠和错误折叠蛋白增加，ER处理不了过多的错误蛋白时就会产生ERS。ERS分子伴侣GRP78表达增加有利于调节ER膜对Ca2＋的释放；钙网蛋白也可调节Ca2＋水平，但其过表达会通过激活Caspase⁃12凋亡通路导致细胞凋亡增加［8］。ER Ca2＋紊乱还可破坏胞质和线粒体中Ca2＋平衡，导致自由基生成增加，通过氧化应激参与凋亡。

1.2.2 ERS通过ER 分子伴侣参与信号转导 ER、溶酶体和高尔基体等细胞器是细胞损伤感知或凋亡信号整合的主要位点［9］。细胞既可以通过ERS抵抗应激，同时ERS也可能引起细胞的损伤。适宜范围内的ERS通过增加GRP78、GRP94等分子伴侣表达激活细胞保护机制，诱导UPR；但当应激原强度超过细胞本身处理能力时，保护机制不能抗衡损伤机制，会通过ER相关死亡（endoplasmic reticulum associated death，ERAD）途径［10］诱导细胞发生凋亡。两者中占主导作用的部分将决定细胞的存亡。轻度或短时间ERS时，引起UPR反应以对抗ERS，从而保护细胞自身［11］，表现为蛋白质合成减少或暂停，ER伴侣蛋白翻译增加，基因转录水平上调［12］，UPR从ER移入胞质并被降解，进一步改善细胞生理状态，稳定了细胞内环境，减少细胞凋亡。但当长时间严重的ERS损伤到 ER功能时，ERS将通过激活 ER特有的Caspase⁃12 凋亡途径［13］，提高 CHOP ／GADD153 转录水平［14－15］，激活 C⁃Jun 氨基酸末端激酶的信号通路［3］，最终导致细胞凋亡，称为ERAD途径。

2 ERS与糖尿病

2.1 ERS 与糖尿病发病机制间的关系研究［1－2］表明，脂质代谢紊乱、氧化应激及低度炎症均为糖尿病发病机制，而ERS与脂质代谢紊乱、氧化应激及低度炎症有着密切联系。ER膜含有较多的SREBP和SREBP 裂解激活蛋白（SREBP cleavage⁃activating pro⁃tein，SCAP），ERS是固醇调节级联反应的诱发因素，可促进脂质合成与沉积，脂肪的异位沉积可导致细胞脂肪变性、IR甚至细胞凋亡发生。

ER也是氧自由基产生的主要场所［16］，ERS可激活氧化应激，有研究认为ERS是应激时发生在细胞中的最初反应［4］，是线粒体应激、胞核应激的共同通路。ERS还可促进线粒体释放促凋亡因子细胞色素C而引起线粒体介导的凋亡［17］，且线粒体有可能对ERS介导的细胞凋亡起到综合和放大的作用［18］。而Ca2＋可能是联系ER相关凋亡与线粒体途径凋亡之间的一个重要的信号分子［19］。

ERS通过许多机制与炎症相联系［20］，包括ER钙离子释放、ROS的生成、NF⁃κB的激活和以JNK为主的MAPK途径等。当发生ERS时，PERK通过eIF2α的磷酸化而介导炎症因子mRNA的翻译表达。ERS还可通过诱导的急性期反应参与炎症调节［21］，最近研究［22］还表明，ERS可能还是糖尿病炎症和细胞自噬缺陷之间重要的联系通路。

2.2 ERS导致糖尿病的发生发展肥胖是T2DM的首要危险因子，血清中高游离脂肪酸会降低胰岛β细胞的功能，并会导致细胞凋亡［23］。离体和在体实验研究均显示ERS是联系肥胖、外周IR和T2DM之间的纽带［24］，T2DM时过强和时间较久的ERS分子通路既可以引起IR，同时也会导致胰岛β细胞功能障碍。

短时间的高糖负荷时，ERS在胰岛细胞中起着有利的调节作用，通过UPR促进蛋白有效折叠，因而此时对胰岛细胞具有保护作用；但在慢性高糖应激时，ERS却可通过一定的机制导致β细胞功能紊乱，甚至触发细胞凋亡机制使β细胞进入凋亡程序［25］。研究［26］发现，糖尿病时胰岛细胞中 ERS分子伴侣GRP78、CHOP等在高糖应激时表达显著增加，由此认为高糖引起的ERS是由于高糖时β细胞中胰岛素等蛋白质合成过多，ER需增强对胰岛素折叠修饰所致；然而长时间高糖刺激时，ERS表现为ER中IRE1⁃α过度表达，导致胰岛β细胞中胰岛素mRNA降解，若抑制IRE1⁃α信号则能阻止胰岛素mRNA降解，有利于保证稳定ER的内环境，从而使ER能正确的折叠与分泌胰岛素，避免胰岛β细胞发生凋亡。此外，高脂高糖饮食也可通过糖脂毒性机制诱发胰岛β细胞产生ERS，引起β细胞功能障碍和IR，其机制与长期高糖高脂可显著增加 SREBP⁃1的活性有关。研究［27－28］表明，FFA 能使 β 细胞产生 ERS，且软脂酸比油酸作用更强。Sommerweiss等［29］研究发现软脂酸能引起eIF2α和PERK的磷酸化增强，使蛋白合成受到抑制，还通过诱导ATF4和CHOP等分子伴侣而导致β细胞凋亡。另有研究［1］表明肥胖机体中炎症反应、JNK活性异常、IR等现象与ERS有关，阻止JNK活性可改善机体糖代谢紊乱状态。Papa［30］也认为糖负荷增加对β细胞分泌功能的影响与ERS导致β细胞凋亡有关。

研究［31－32］还发现，不同组织细胞发生 ERS的程度也不同，高糖高脂对组织细胞ERS的影响具有组织差异性，可能与组织细胞中的ER发达程度及组织细胞的蛋白分泌强度有关。Özcan等［31］利用细胞系和动物模型研究肥胖、ERS和IR之间的作用时发现，肥胖能引起ERS，在高脂喂养的肥胖小鼠中发现，脂肪组织和肝脏中ERS分子伴侣eIF2α和PERK的磷酸化以及GRP78的表达均有上升，但在肌肉中变化却不明显。另有研究［32］也发现，利用ERS指示剂观察转基因鼠活体的ERS情况，发现经高脂高糖喂养后，转基因鼠产生IR时各胰岛素靶器官的ERS呈现时间差异性，喂养4周时肝脏内即观察到ERS，而在骨骼肌与脂肪内高脂高糖喂养12周后依然未发现ERS。

2.3 ERS可导致胰岛β细胞凋亡胰岛β细胞中ER比较发达，对ERS反应极度敏感，因而容易产生ERS。当胰岛β细胞中未折叠或错误折叠的蛋白质积聚增加时，导致肌醇依赖酶 1（inositol requiring enzyme 1，IRE⁃1）和PERK在胰岛β细胞内异常表达增加，引起较强的ERS，并通过诱导CHOP蛋白质表达导致细胞凋亡，促进糖尿病的发生。

当产生ERS的胰岛β细胞受到磺脲类药物、肥胖、高血糖等因素长期作用时，为代偿β细胞功能缺陷和IR所致的胰岛素相对不足，减轻此时机体的肥胖与IR状态，机体会通过代偿机制使胰岛β细胞大量合成胰岛素，但当过多合成的胰岛素超过了ER折叠蛋白质的能力时，ER过度负荷增强，继而导致长时间的ERS［33］，可使胰岛β细胞进一步产生损伤，损伤后发生凋亡的胰岛β细胞容易进一步引起死亡，进而逐渐产生胰岛素功能缺陷甚至胰岛素分泌减少，最终导致T2DM的发生。而减少胰岛素的分泌反而会使胰岛β细胞功能恢复。另有研究［34］也表明，链脲佐菌素（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠ERS标志分子GRP78、Caspase⁃12增加，其导致的心肌细胞凋亡可能是糖尿病性心脏病的发病机制。

2.4 ERS与IR当发生ERS时，组织细胞胰岛素受体或其下游信号配体的丝氨酸发生了磷酸化，使胰岛素信号的传导产生阻滞，进而降低了外周组织的胰岛素敏感性，引起IR［35］。衣霉素是人工合成的ERS诱导剂，研究［36］表明，衣霉素能通过使胰岛素受体底物胰岛素受体底物 1（insulin receptor substrate⁃1，IRS⁃1）上的丝氨酸磷酸化增加而降低酪氨酸磷酸化，从而影响细胞的胰岛素信号转导，研究还发现胰岛素信号级联通路的改变是由于JNK的活化引起的，当JNK介导的IRS⁃1丝氨酸发生磷酸化时，将使胰岛素受体酪氨酸激酶对IRS⁃1酪氨酸位点的磷酸化得到抑制。

通过研究3T3⁃L1脂肪细胞的 ERS反应发现，ERS反应会从基因转录水平抑制葡萄糖转运子4（glucose transporter 4，GLUT4）表达，降低 C／EBP⁃α的表达，增加CHOP的表达，研究［37］认为与肥胖所导致的IR与肥胖导致的ERS反应引起的GLUT4表达减少有关。脂肪组织线粒体功能损伤时也会通过激活ERS、JNK、ATF3等机制而减少脂联素的合成与分泌［2］，从而导致 IR。 氧调节蛋白 150 （oxygen⁃regula⁃ted protein 150，ORP150）是一种ERS分子伴侣，研究发现其表达水平的高低也与肝脏胰岛素敏感性有关，Jung等［38］研究表明，肝细胞中的ORP150表达增加时可促进肝细胞内Akt磷酸化和IRS⁃1酪氨酸磷酸化，通过减少葡萄糖⁃6⁃磷酸酶和磷酸丙酮酸羧化酶的表达而减少内源性的肝糖原释放进入血液，因而可减轻ERS导致的肝细胞 IR；相反若抑制肝细胞的OPR150表达，IRS⁃1和Akt的磷酸化水平降低，使葡萄糖⁃6⁃磷酸酶等表达增加，引起糖异生增强和胰岛素敏感性降低。

3 糖尿病治疗的ERS靶点研究现状

由于ERS及其信号转导途径影响IR及胰岛细胞功能，决定了糖尿病病情的发生发展方向。近年来，ERS已逐渐成为治疗糖尿病的一个新的且具有潜力的靶点［39］。从目前研究来看，主要集中在人工合成ER分子伴侣及抑制ER相关性凋亡通路方面。

ER分子伴侣能协助UPR进一步折叠而减轻ERS状态，有助于ER稳态的维持。因此，一些称为“人工合成分子伴侣”的小分子化合物如PBA和TUDCA等具有改善ER折叠和运输蛋白的能力，常被用于逆转 ERS和减轻 IR。Özcan等［31］研究发现TUDCA和PBA能减少大鼠肝细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中衣霉素引起的ERS，降低PERK和IRE1磷酸化，抑制JNK活性，使糖尿病肥胖小鼠脂肪组织和肝脏中的胰岛素信号转导作用得到增强。在糖尿病肥胖小鼠模型（ob／ob）中应用PBA和TUDCA也发现其具有改善胰岛素敏感性的作用。此外，一些组织细胞保护剂也可通过减轻ERS来保护组织器官免受损害。依达拉奉是一种脑保护剂并广泛用于临床［40］。离体实验发现，依达拉奉能抑制经ERS诱导子Tm处理后的胶质细胞中GRP78和CHOP的表达［41］，通过减轻ERS来抑制CHOP导致的细胞凋亡发生。此外，研究［41］表明依达拉奉能抑制短时间睡眠剥夺后磷酸化PERK和磷酸化eIF2α蛋白的表达，由此认为依达拉奉在睡眠剥夺中的脑保护机制可能主要是减轻ERS反应，继而减少自由基的生成。

抑制ER相关死亡中的凋亡通路也是目前通过ERS靶点进行治疗的重要方面。Caspase⁃12是ER膜上的细胞凋亡特异性启动蛋白酶，当其活化时可启动ERS介导的细胞凋亡，因此，常将Caspase⁃12作为理想的抗凋亡治疗靶标［42］。采用药物诱导Caspase⁃12基因缺陷细胞ERS反应时，细胞凋亡受到抑制，说明干预 Caspase⁃12凋亡途径可降低细胞凋亡水平。Caspase抑制剂zVAD⁃fmk，在ERS相关的凋亡通路中抑制Caspase⁃12的活性［43］而对抗 ERS诱导的凋亡。CHOP凋亡通路也是ER相关死亡的一个重要通路，在炎症性疾病中P38 MAPK激酶的小分子拮抗剂可通过减少CHOP活性而减少细胞凋亡，因而对细胞起到一定的保护作用［44］。Salubrinal是一种抑制磷酸化eIF2α脱磷酸的小分子，能特异性地保持eIF2α持续磷酸化，因而可抑制ERS引起的细胞死亡，因此salu⁃brinal可作为T2DM患者减轻胰腺β细胞死亡的一种保护剂［45］。 此外，促凋亡 Bcl⁃2／Bax 家族蛋白的抑制剂也可改善 ERS导致的组织损伤［46］。胥国强等［47］研究发现，辛伐他汀可通过ERS途径激活人白血病细胞K562细胞钙蛋白酶，活化的钙蛋白酶可进一步促进Caspase⁃12活化，进而诱导人白血病细胞凋亡，通过ERS途径对白血病起到一定的治疗作用。

祖国的传统医学中医中药方面的研究发现，一些中医中药也通过ERS靶点治疗疾病或预防组织损害。梁丽娜等［48］研究发现，滋补脾阴方药通过下调糖尿病大鼠大脑皮质 ERS标志性分子GRP78和PERK等的表达而减轻ERS，进而改善糖尿病大鼠学习记忆障碍，对ERS引起的神经元损伤有显著保护作用。赵珊等［49］研究发现，给小鼠实施缺血／再灌注后，会引发小鼠的肺组织细胞产生过度的ERS，进而损伤肺组织，姜黄素能通过抑制小鼠过度的ERS和JNK通路过度活化，从而减轻小鼠肺缺血再灌注损伤。周海燕等［50］研究表明黄芪多糖可通过下调CHOP表达、增加Bcl⁃2和Bax基因和蛋白表达减轻糖尿病时过强的ERS，从而增加胰岛素的敏感性，降低IR，减少胰岛细胞凋亡而保护胰岛细胞功能。

4 小结与展望

ERS可能与氧化应激、低度炎症有着共同的调节通路，并且ERS反应有可能是细胞应激时发生的最初反应。通过ERS中的UPR反应通路，既可以维持细胞存活，同时又可诱导启动细胞凋亡的机制；既激发前炎症信号，又诱导抗炎症信号［51－52］。 ERS导致了糖尿病的发生与发展，产生IR与胰岛β细胞功能障碍与凋亡，同时糖尿病时体内过强的ERS将进一步导致糖尿病并发症发生。可见，ERS有可能作为糖尿病治疗的有效靶点，并将进一步揭示糖尿病发生发展的亚细胞机制。

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