孙 豪，董沙沙，刘 伟

（1河北省眼科医院麻醉科，河北邢台054001；2河北燕达医院重症医学科，河北廊坊065201；3河北医科大学基础医学院免疫学教研室，河北省重大疾病的免疫机制及干预重点实验室，河北石家庄050017）

0 引言

自1950年报道了第一例全身麻醉术中知晓后，术中知晓从此受到了医学界麻醉医师的高度重视，至今仍是全球麻醉学界所面临的、尚未解决的难题。目前针对全麻术中知晓的发生与预防还存在很多争议［1］。很多新的技术可以监测术中知晓的发生，但这些监测技术并不能完全避免术中知晓的发生。本文就预防术中知晓的最新研究进展作一综述。

1 术中知晓的发生机制

目前临床实践中并不能区分术中患者是处于觉醒状态还是睡眠状态，为了改善全麻术中监测器的性能，必须更好地了解术中知晓的神经生物学机制，主要包括意识和记忆等机制。

1.1 意识机制 意识是机体对自身和环境的感知，

健全的意识状态有赖于大脑皮层的觉醒。而觉醒是大脑皮层的基本生理现象，由脑干网状结构上行激活系统传入到大脑皮质的冲动来支持［2］。

在全麻手术中，全麻药物既能抑制大脑皮层，也能抑制脑干网状上行激活系统的活动，使患者进入睡眠与麻醉状态，其主要是通过抑制神经介导的觉醒和意识，干扰记忆巩固机制来引起麻醉［3］。而不同的麻醉药和镇静药有着不同的睡眠调节方式和麻醉效应。丙泊酚、苯海拉明等主要通过抑制或阻断来自乳头体核的组胺能神经元的传递而引起催眠；右美托咪定的催眠效应可能是通过激活α2肾上腺素受体和抑制来自蓝斑核的去甲肾上腺素的传递；七氟烷和异氟烷主要作用于促进下丘脑觉醒的神经元；而咪达唑仑主要是减弱或者阻止记忆的巩固来减少术中知晓的发生［4］。

1.2 记忆机制 记忆包括内隐记忆和外显记忆。内隐记忆是指患者并不能够回忆起全麻期间所发生的事情或者事件，但某些术中发生的特定事件能够导致患者术后在操作能力或行为方面发生了变化；外显记忆是指患者能够回忆起全麻期间所发生的事情或事件。而术中意识多属于外显记忆。

麻醉药物主要调节突触传递和神经元兴奋的离子通道与神经递质受体，主要是GABA，如含 α5的GABA受体产生的紧张性抑制就与麻醉药的记忆阻断有关［5］。随着科学技术的发展，医学工作者对其生物学机制的研究也会不断进步，未来在其作用机制的指导下，有望改善术中监测的准确性，阻止术中知晓的发生。

2 术中知晓的危险因素

根据流行病学的研究，我们把危险因素归因于三类：患者本身、手术类型和麻醉因素。

2.1 患者因素 美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）将身体状况分五级，其中4～5级患者较1～3级患者术中知晓的发生率增加。年龄因素对术中知晓的发生率比较显著，小儿术中知晓的发生率明显高于成人［6］。对麻醉药有获得性耐药、有知晓发生史、习惯性饮酒、气管插管困难及血流动力学储备受限的患者术中知晓的发生率增加；黑色素皮质素受体基因发生突变的患者比没有这种突变的患者对吸入性麻醉要求更高；红头发的表型通常是由肾上腺皮质受体基因的突变导致的，但在全麻手术中，红发患者的麻醉管理、恢复时间以及术后疼痛均与未发生基因突变的患者相比没有明显差异［7］。

2.2 手术类型 急诊、剖宫手术等术中知晓的发生率较高，其中心脏手术者发生率更高。美国一项调查显示，心脏手术术中知晓的发生率是0.44%［8］。目前有研究报道，高脂血症是心脏病患者全麻术中知晓发生的潜在保护因素［9］；术中使用超阿片类药物也有助于术中管理［10］。除此之外，全麻术中应用神经肌肉阻滞患者术中知晓的发生率可提高到1∶8200，而未应用的患者发生率仅为1∶135 900［11］；在高危产科手术中，剖宫产也会使术中知晓的发生率提高将近一倍，且静吸复合麻醉比全凭静脉麻醉可能会更好地控制麻醉深度，并有效防止术中知晓的发生［12］。

2.3 麻醉因素 全麻术中，与静吸复合麻醉比较，全凭输注丙泊酚维持麻醉患者术中知晓发生率较高，是由于吸入性麻醉药的可控性强，且有相应的监测仪器，而静脉麻醉没有相关监测设备。全麻中单独持续吸入氧化亚氮超过30 min，或者肌松期间减少麻醉药的用量等都可促使术中知晓的发生。苯二氮卓类药物和硫喷妥钠与剂量过多或过少的吸入麻醉药相比，发生术中知晓的风险较低［13］。近年有研究［14］表明，硬膜外腔预注小剂量吗啡超前镇痛可通过增强用于全麻维持的丙泊酚的镇静作用而有效地降低了术中知晓的发生率，也为临床全身麻醉提供了一种降低术中知晓发生率的给药方法。

3 术中知晓的预防

3.1 术前评估 术前病情评估应建立在全面复习病史，访视患者及检查的基础上，联系麻醉手术的安危，进行综合分析，应全面地对患者的耐受能力、身体状况、手术计划以及术中风险进行评估，制定好麻醉方案。与患者交谈，解除其疑虑，取得其信任和合作；与手术医师交流，了解手术方案，估计术中可能遇到的问题，并提出防治措施，还要根据患者的体质选择不同的麻醉药物、麻醉设施以及监测仪器，依据药物的副作用来决定此种药物的应用剂量［15］。正确的应用麻醉药、肌松药、镇痛药，安置好常用的麻醉监测设备是预防术中知晓的有效措施之一。具体措施如下：①术前重视ASA分级Ⅳ～Ⅴ的患者，关注血流动力学不稳定者，告知其术中有可能发生知晓；②预防性地使用苯二氮卓类药物，对术中知晓有遗忘作用［13］；③做好加强麻醉的深度检测（如脑电双频监测指数），保证有效的静脉通路，同时做好监测血压、心率、心电图、呼气末麻醉气体分析等准备工作。

3.2 术中监测和管理 全身麻醉过程中，为了满足手术需要和维护患者的安全，应使患者充分镇静、完美镇痛、满意肌松以及合理控制应激。术中有知晓危险状态时，如发生气管插管困难，应追加镇静药；呼气末麻醉药浓度应维持＞0.7 MAC（肺泡气最低有效浓度）。不当的麻醉处理会造成麻醉的过浅或者过深，例如在肌松药的掩盖下出现术中麻醉过浅可以导致术中知晓，较低的麻醉剂浓度和缺乏神经肌肉的监控也会促使术中知晓的发生等［16］。所以要观察术中有无条件反射、应激反应和有意识的运动，特别警惕肌松药掩盖患者体动或摇头。应检查好设备，防止药物渗漏、通道堵塞、微量泵障碍等的发生，减少失误。此外，麻醉医师应该时刻关注手术进程，保持警惕心，减少人为失误，且不要在手术台上讨论患者个人情况。

常规麻醉监测（如每分通气量、心血管体征、眼征等）的敏感度低，缺乏特异性，故作用甚微。由于全身麻醉药作用的靶器官是大脑，所以麻醉手术中的监测仪器已经开始监测大脑的电活动，从而确保和量化意识水平［17］。临床中常用的麻醉深度监测仪器有脑电双频指数（bispectral idex，BIS）、脑电功率谱分析、脑功能状态指数（cerebral state index，CSI）、听觉诱发电位指数（auditory evoked potentials idex， AEPI）、熵、患者状态指数（patient state idex， PSI）、Narcotrcnd 等。其中，BIS、AEPI、Narcotrend已先后被美国食物和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于麻醉深度的监测。

3.2.1 BIS监测 BIS是唯一进行过大样本研究并被证明能够有效减少术中知晓的监测方法，临床中应用较广。BIS对判断镇静深度有较高价值，范围为0～100，其数值与镇静程度成反比。有研究［18］提出可以通过监测术中呼气末麻醉剂的浓度来减少术中知晓的发生，但在不同的手术背景下，针对不同的患者，目前还没有系统分析计算出预防全麻术中知晓发生的警告参数的临界值，也没有自动装置来确定每个患者所需的麻醉剂量。一项研究［19］提示，BIS与MAC监测都可以降低术中知晓的发生率和保证苏醒质量，但采用不同的统计学分析方法显示，前者的效率更高。但对于过度浓度的吸入麻醉，BIS监测的应用也没有太大优势，而全凭静脉麻醉的高危患者有可能受益。有研究［20］表明，BIS可能与麻醉结局有关，即当术中平均动脉压（mean arterial pressure， MAP）＜75 mmHg、BIS＜45同时MAC＜0.8时，患者围术期死亡率会明显增加，尤其是以上“三低”状态持续超过15 min时，死亡率更高。除此之外，镇静药、镇痛药、肌松药对BIS值都有干扰，如大剂量的阿托品类药物可致BIS假性升高；低血钾可抑制电活动，使BIS下降。因此，术中应根据患者的年龄、体质指数和一些药物的使用等决定是否应用BIS。

3.2.2 靶控输注 靶控输注（target controlled infusion，TCI）是指在输注静脉麻醉药时，以药代动力学和药效动力学原理为基础，通过调节目标或靶位（血浆或效应室）的药物浓度来控制或维持适当的麻醉深度，以满足临床麻醉的一种静脉给药方法，其属于开环控制系统，使用时由麻醉医生根据患者实际情况和手术需要设定目标浓度。

Avidan等［19］认为，英国术中知晓发生率低的原因之一是TCI的应用。同时与吸入麻醉相比，TCI给药不经过呼吸道，无污染，且方便、精确，可靠性好。全凭静脉麻醉时，我国联合应用了TCI丙泊酚和TCI瑞芬太尼技术，1061例全麻最后都没有发生术中知晓。该方法血流动力学稳定，能够有效降低颅内压，较好地保护脑和其他脏器，为临床麻醉学提供了一个新的选择［21］。这也说明了BIS指导下闭合环路TCI丙泊酚麻醉的可行性，它能够及时发觉变浅的麻醉并进行加深。但是由于实行此方法时，BIS值需设置靶点，而固定的靶点并不适合所有手术和所有患者，且BIS值易受到多因素的影响，所以该方法尚待深入研究。

目前，由于输注设备对输注药物没有进行统一的标准化设置，故大多数TCI系统仍处于临床实验阶段。此外提供TCI的输液泵种类和安全功能也是有待进一步研究的因素。

3.2.3 Morlet小波技术 目前还有研究［22］表明，麻醉诱导的频率改变和脑电图的平均振幅的相位耦合，所以可以基于微小波的变换，并通过参考BIS计算出的熵和直方图的变换值来对实施丙泊酚全麻的患者进行麻醉深度的监测，从而预防术中知晓。该研究中，参与者是6名实施定性的妇科手术的不同年龄的女性。术中基于患者的脑电图和熵，利用Morlet小波技术来计算静脉麻醉深度指数。结果显示当β波在3～4 Hz、α波在8～9 Hz时，两波之间存在偶联并成正比，这些改变在脑电图的T7通道有明显的表现。之后通过连续微小波分析脑电图中α波与β波之间的相关阶段来计算麻醉的深度。与BIS和其他监测方法相比，小波技术减少了计算的复杂度，也不需要大量患者或者临床脑电图数据的索引推导，故有较好的探索前景。

3.2.4 Narcotred Narcotrend 来源于自发性脑电的活动，利用多参数统计，经微机处理，形成的6个阶段和15个级别作为量化指标，即 A、B0-2、C0-2、D0-2、E0-2、F0-1，并同时显示 α、β、θ、δ 波的功率谱变化情况和趋势。阶段A表示清醒状态；B是浅镇静状态；C是常规镇静状态；D是常规麻醉状态；E是深度麻醉状态；F是（0级、1级）过度麻醉（爆发抑制），脑电活动逐渐消失。Narcotrend监控的应用有利于控制静脉麻醉下患有先天性心脏病婴儿的麻醉深度，同时少量的麻醉剂可以实现最佳的麻醉，使得恢复时间和拔管时间减少，术中知晓也有可能避免［23］。经多中心临床研究表明，Narcotrend是一种可信性较高的新型麻醉深度监测仪，临床上，已应用于静脉麻醉药物丙泊酚、依托咪酯、硫喷妥钠和吸入麻醉药氟烷、恩氟醚、地氟醚、七氟醚的麻醉监测。但是Narcotrend与BIS都是基于脑电图分析的麻醉深度监测设备，在临床麻醉中此类指标与实际麻醉状态下存在大约15～30 s的滞后，因此在麻醉诱导、维持和苏醒过程中分析的结果可能会对麻醉师的判断造成影响。另外，术中电刀的干扰、肌电活动等都在一定程度上影响着Narcotrend的分析结果。因此，麻醉师应该充分认识麻醉监测仪器的局限性，结合临床经验对分析结果进行合理的判断。

3.3 术后随访 全麻术后麻醉医师应在72 h内对患者进行随访（随访次数依患者病情而定），对患者的呼吸、循环、消化、泌尿等系统的变化和各个器官的功能依次进行观察，完善各项检查，询问患者术中知晓的有无。当发现患者有术中知晓时，应同主管医师共同处理，立即给予相应的治疗，提高对患者的关注程度和人文关怀，必要时各科室联合帮助患者解决术中知晓的困扰，增进康复的速度。

4 总结与展望

全麻手术过程中，虽然目前的医疗设备不能进行准确的术中知晓监测，但是当患者有足够的心血管功能储备，加强患者的术中监测（包括体温、呼吸、脉搏、血压以及呼气末麻醉药物浓度的监测），确保每名患者在全身麻醉过程中接受足够剂量的麻醉药物，综合判断麻醉的深度，基本可以预防术中知晓的发生。实际临床中，我们还要通过特定的临床处理来预防术中知晓，如术前评估、术中干预、术后随访及处理。而我们未来的努力方向就是研究探索出更为有效的监测设备及方法来预防术中知晓的发生。

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