林通+龚岚

摘 要 局部麻醉药在眼科的各类操作和手术中应用广泛，目前临床上使用的主要是表面麻醉药滴眼液。3.5%利多卡因眼用凝胶是眼科表面麻醉用新品，与表面麻醉药滴眼液相比，具有麻醉效果更好、有效麻醉作用时间更长、术中重复给药次数减少、角膜上皮毒性降低并能保护眼表等特性。本文介绍3.5%利多卡因眼用凝胶及其药代动力学、临床疗效和安全性方面的研究进展。

关键词 利多卡因 眼用凝胶 麻醉药

中图分类号：R988.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）21-0006-04

Research progression in 3.5% lidocaine ophthalmic gel

LIN Tong， GONG Lan*（Department of Ophthalmology， Eye & ENT Hospital， Fudan University； Key Laboratory of Myopia of State Health Ministry， Shanghai 200031， China）

ABSTRACT Topical anesthetics play an important role in both ophthalmic procedures and surgeries. Topical anesthetic eye drops are primarily used for ocular anesthesia in the current practice while 3.5% lidocaine ophthalmic gel is a novel ocular anesthesia. Compared with topical anesthesia eye drops， this ophthalmic gel has some advantages， including better anesthetic effect and longer duration， less times for intraoperative repeated administration， lower corneal epithelial toxicity and better ocular surface protection. The history of ophthalmic topical anesthetics is briefly reviewed and the characteristics， pharmacokinetics， clinical efficacy and safely of 3.5% lidocaine ophthalmic gel are also introduced in this article.

KEY WORDS lidocaine； ophthalmic gel； anesthesia

局部麻醉在眼科的各类操作和手术中应用广泛，较全身麻醉或不麻醉更加安全、有效。可卡因是最早用于眼科手术的局部麻醉药，之后有医生发现眼球后注射可卡因能达到非常好的眼球麻醉效果，进而促进了一系列新的眼科手术的发展。由于可卡因具有强力的血管收缩作用且能快速阻断感觉和运动神经元，一段时间内倍受眼科医生的推崇，直至出现一些眼眶内注射可卡因导致失明、呼吸抑制和死亡的病例报告后，其在眼科的应用才趋减少。20世纪三四十年代，普鲁卡因和利多卡因等相继被合成，它们因价格低廉、起效稳定，遂逐渐替代可卡因用于眼部麻醉。

局部麻醉药的作用机制是通过可逆性地阻滞钠离子通道，继而阻断角膜、结膜和巩膜的痛觉神经冲动传导。角膜的神经末梢位置浅显，表面只有泪膜和角膜上皮层覆盖，可被水溶性和脂溶性的分子渗透。结膜的神经由非角化复层上皮细胞覆盖，在pH条件适合时也很容易被局部麻醉药渗透。

1 利多卡因眼用凝胶

局部麻醉药的化学结构具有共性，即均由亲脂性芳香环、中间基和亲水性氨基三部分构成，但可细分为酯类和酰胺类两类，酯类有丁卡因、普鲁卡因、地卡因等，酰胺类有利多卡因、丙胺卡因等。局部麻醉药滴眼液使用方便、安全，并能快速产生眼部麻醉效果，特别是用于角膜麻醉时。但局部麻醉药滴眼液也存在一些不足，如单次用药后不足以彻底麻醉结膜和巩膜、对角膜上皮有潜在毒性并对眼表有刺激性、在手术过程中可能需要多次用药以维持足够时间的麻醉效果，在进行内眼手术时往往还需联合眼前房注射利多卡因。

局部麻醉药凝胶已在泌尿、耳鼻喉和口腔等科应用多年，如用于前列腺活组织检查术[1]、下颌骨修复术[2]等。由于这些黏膜部位有大量尿液、唾液或其他分泌液流动，会稀释、冲刷水样麻醉药，减弱麻醉效果，而凝胶具有黏性，与黏膜的接触时间较长，故更适合这些黏膜部位的麻醉。同样，眼表存在泪膜，泪液的更新也会稀释局部麻醉药滴眼液的麻醉效果，眼科手术中的冲洗亦会造成麻醉药的稀释。

在过去的10年里，有关局部麻醉药凝胶的研究越来越多，特别是利多卡因眼用凝胶在眼科手术中的应用研究[3-5]。有研究报告，与局部麻醉药滴眼液相比，在白内障手术中使用2%利多卡因眼用凝胶的麻醉效果更强、更长效[3，5]。另外，20世纪70年代开始有研究发现，利多卡因还具有抗菌作用，有助于预防手术部位的感染。Parr等[6]的研究显示，使用利多卡因进行麻醉可抑制手术部位的细菌生长，包括粪肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等，且这种抗菌效应呈剂量依赖性。

随着眼科手术的普及，特别是玻璃体和眼底手术的普及，眼科医生迫切需要有更安全、更长效的局部麻醉药眼用制剂。2008年10月，美国FDA批准了3.5%利多卡因眼用凝胶，商品名为Akten。Akten不含防腐剂，pH中性，辅料中含有羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素可溶于水，形成具有一定黏性的溶液，其性质与泪液中的黏弹性物质（主要是黏蛋白）相近，能通过附着于眼球表面而模拟黏蛋白的作用，从而改善眼部黏蛋白减少的状态，并增加利多卡因在眼球的存留时间。因此，与传统局部麻醉药滴眼液相比，Akten的角膜毒性减轻。此外，因是凝胶制剂，Akten用药后很少进入鼻泪道系统，药物的全身吸收更少。

与非眼用的2%利多卡因凝胶相比，Akten的黏稠度降低了50%，这让其除能保护眼表外，也易于清洗，防止细菌在凝胶表面繁殖。黏稠度降低还使得Akten的介质均匀，用药后不会影响对眼前房和眼底的观察，而此在内眼手术中是非常重要的。

2 药代动力学

有关利多卡因眼用凝胶的眼部药代动力学的研究较少。刘冰等[7]将新西兰兔分为两组后分别对兔眼给予15 μl的3.5%利多卡因眼用凝胶受试制剂和参比制剂Akten，然后应用液相色谱和质谱联用分析技术检测兔眼房水中的利多卡因浓度。结果显示，单次给予新西兰兔眼15 μl的受试制剂和参比制剂后，兔眼房水中的利多卡因峰浓度分别为（10 193±4 535）和（11 046±2 734） ng/ml，半衰期分别为2.6和1.9 h，达到药物峰浓度的时间均为0.3 h。对兔眼给予受试制剂，发现在兔眼房水中的利多卡因浓度较高，且5 min后即可测得，8 h后仍可检测得到，表明受试制剂能在眼表被迅速吸收，同时有较好的眼表穿透性，能长时间存留，适用于眼科手术的表面麻醉。

在刘冰等进行的另一项研究[8]中，他们先给予新西兰兔眼15 μl的3.5%利多卡因眼用凝胶，然后检测兔角膜、结膜、泪液、眼房水和血清等中的利多卡因浓度，结果发现兔眼内的利多卡因峰浓度为（11 046±2 734）ng/ml，远高于血清中的利多卡因峰浓度（160.3±61.0）ng/ml，且见兔角膜、结膜和眼房水中的利多卡因半衰期均长于泪液和血清中的利多卡因半衰期。

3 临床研究

Busbee等[9]进行了一项利多卡因眼用凝胶的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验，共纳入209例患者，分别给予安慰剂和1.5%、2.5%、3.5%利多卡因眼用凝胶，并使用0.3 mm镊子夹持结膜法来评估药物的麻醉效果。结果发现，3.5%利多卡因眼用凝胶即Akten组在5 min内达到麻醉效果的患者比例为92%，略高于1.5%利多卡因眼用凝胶组的88%和2.5%利多卡因眼用凝胶组的89%，且Akten组87%的患者在1 min后就已出现了麻醉效果。该研究还显示，利多卡因眼用凝胶的有效麻醉持续时间与药物浓度相关，Akten组的平均有效麻醉持续时间为13.4 min，长于1.5%利多卡因眼用凝胶组的10.2 min和2.5%利多卡因眼用凝胶组的11.7 min。Akten的麻醉起效时间为20 ～ 60 s，中位数为40 s。该研究证实了利多卡因眼用凝胶的麻醉效果，是美国FDA批准Akten的主要依据。

Sinha等[10]进行了一项随机、对照临床试验，比较了2%利多卡因眼用凝胶和0.5%丙美卡因滴眼液在儿童斜视手术中的麻醉效果，结果显示2%利多卡因眼用凝胶组在术中和术后需要使用镇痛药的患者比例明显低于0.5%丙美卡因滴眼液组，且2%利多卡因眼用凝胶组的术后恶心、呕吐等胃肠道不良反应的发生率也明显低于0.5%丙美卡因滴眼液组。

Lam等[11]评估了2%利多卡因眼用凝胶在激光辅助的原位角膜磨镶术（laser-assisted in situ keratomileusis）中的麻醉效果，结果显示在制造角膜上皮瓣和激光切削过程中，与0.5%丙美卡因滴眼液组相比，2%利多卡因眼用凝胶组患者的痛觉评分明显更低，需要额外用药的次数更少，配合程度也更好。

此外，还有一些研究评估了利多卡因眼用凝胶在白内障、青光眼和玻璃体等眼科手术中的麻醉效果，结果均显示3.5%利多卡因眼用凝胶的麻醉效果优于或不低于局部麻醉药滴眼液，且有效麻醉持续时间更长，患者的术中和术后疼痛程度更低、满意度更高。利多卡因眼用凝胶的另外一个优点是对术后角膜上皮的破坏程度较低，可减少患者对人工泪液等润眼剂的使用。

4 安全性

在对Akten进行的Ⅲ期临床试验中，1.5%和2.5%利多卡因眼用凝胶组未出现不良事件，而Akten组的不良事件发生率为6%。角膜染色是Akten的最常见不良事件（发生率6%），但可在术后24 h内恢复正常。Akten的其他不良事件包括结膜充血（6%）和结膜出血（3%）。Akten在临床试验中未致出现严重的不良事件。

另外，有研究发现，利多卡因会引起体外培养的角膜基质细胞和内皮细胞的形态和细胞膜通透性改变，如包浆空泡形成、细胞皱缩等凋亡变化，且这种促凋亡效应与利多卡因呈时间和剂量依赖性[12-13]，提示利多卡因对角膜基质细胞和内皮细胞有潜在毒性，但此毒性需在利多卡因的浓度超过一定数值后才会出现，具体机制目前尚不清楚。需予指出的是，不仅利多卡因对角膜有潜在毒性，其他局部麻醉药如丙美卡因等也存在角膜毒性，至于不同局部麻醉药间角膜毒性的大小，还有待进一步的研究。

对妊娠大鼠模型皮下注射50 mg/kg的利多卡因，未发现有胎儿损害相关证据[14]，而该剂量是人用剂量的800倍，但目前尚未在妊娠女性中进行过安全性试验。另外，有研究报告，在使用2%利多卡因眼用凝胶的哺乳期女性的乳汁中发现有利多卡因[15]，因此对哺乳期女性需谨慎使用利多卡因眼用凝胶。

5 结语

与局部麻醉药滴眼液相比，3.5%利多卡因眼用凝胶由于具有黏性、不含防腐剂等特点，可延长药物与眼表的接触时间，改善麻醉效果，降低角膜毒性，用于眼科操作和手术麻醉安全、有效。此外，利多卡因还具有抗菌作用，可减少眼科手术的感染几率。随着眼科手术、特别是内眼手术的普及，3.5%利多卡因眼用凝胶会在临床上得到广泛应用。

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