传染性单核细胞增多症伴冠状动脉扩张病例分析
2017-11-16刘京晶郑春华李晓惠包敏曹爱梅任军刘波刘艳
刘京晶++郑春华+李晓惠+包敏++曹爱梅++任军++刘波+刘艳
[摘要] 目的 探索传染性单核细胞增多症（IM）合并冠状动脉扩张的病例特点。 方法 收集2015年5月～2016年12月于首都儿科研究所附属儿童医院确诊IM的病例，完善超声心动图检查，用Z值评估冠状动脉扩张情况，分析IM合并冠状动脉扩张病例的临床特点。 结果 ①临床特点：IM共344例，伴冠状动脉扩张15例，IM合并冠状动脉扩张发病率为4.4%；年龄为（3.47±1.61）岁；男8例（53.3%），女7例（46.7%）；临床表现为发热15例（100.0%），淋巴结肿大14例（93.3%）；血常规白细胞升高14例（93.3%），淋巴细胞比例升高15例（100.0%），异型淋巴细胞比例升高14例（93.3%）；细胞免疫检查14例异常（93.3%）。②冠状动脉扩张情况：自起病至发生冠状动脉扩张所经时间中位数为5（4，8）d，冠状动脉扩张持续时间中位数为17（7，41）d；冠状动脉扩张者Z值中位数为3.74（3.01，5.64），以右侧冠状动脉扩张为主13例（86.7%）。 结论 IM伴冠状动脉扩张发生于起病后1周内，病程2～3周恢复，表现为轻度右侧冠状动脉扩张，预后良好。
[关键词] 传染性单核细胞增多症；EB病毒；感染；冠状动脉
[中图分类号] R729 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0076-04
Case analysis of infectious mononucleosis with coronary artery dilatation
LIU Jingjing1 ZHENG Chunhua2 LI Xiaohui1 BAO Min2 CAO Aimei2 REN Jun2 LIU Bo2 LIU Yan2
1.Department of Cardiology， Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100020， China； 2.Department of Ultrasonic Cardiogram， Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100020， China
[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of coronary artery dilatation （CAD） of children with infectious mononucleosis （IM）. Methods From May 2015 to December 2016， the cases diagnosed with IM in Children's Hospital， Capital Institute of Pediatrics were collected and performed echocardiogram. Z value was used to estimate CAD. The clinical characteristics of IM with CAD were analyzed. Results ①Clinical features： 15 children （8 boys and 7 girls） of IM with CAD among totally 344 patients were included in this study. The incidence of IM with CAD was about 4.4%. The mean age was （3.47±1.61） years. The most common clinical manifestation included fever （15 cases， 100.0%）， and lymph nodes enlargement （14 cases， 93.3%）. Blood routine showed leukocytosis （14 cases， 93.3%）， high lymphocyte proportion （15 cases， 100.0%） and increased atypical lymphocyte ratio （14 cases， 93.3%）. The disorder of cell-mediated immunity was found in 14 cases （93.3%）. ②Coronary artery： the median time of CAD was 5 （4， 8） d. The median duration of CAD was 17 （7， 41） d. The median Z-score of coronary artery was 3.74 （3.01， 5.64）. The right CAD was found in 13 cases （86.7%）. Conclusion CAD in patients with IM can develop within 1 week after onset， and persist for about 2-3 weeks. The right CAD is the most common finding， and the prognosis is good.
[Key words] Infectious mononucleosis； Epstein-Barr virus； Infection； Coronary artery dilatation
兒童冠状动脉异常的原因包括先天及后天因素[1]，先天因素包括冠状动脉起源异常、冠状动脉瘘、冠状动脉闭锁等；后天因素中目前最常见的是川崎病（Kawasaki disease，KD），其次为EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染。有关EBV感染致冠状动脉扩张鲜有报道[2-3]。传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是一种由EBV感染所致的单核-巨噬细胞系统急性增生性疾病[4-5]。本研究收集临床确诊的IM病例，通过超声心动图检查其冠状动脉扩张并发症情况，并总结临床特点，以期为治疗该类疾病提供可借鉴的经验。endprint
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年5月～2016年12月于首都儿科研究所附属儿童医院诊断为IM，符合纳入及排除标准的患儿。纳入标准：以发热、咽峡炎、皮疹为主要症状，查体可见眼睑浮肿、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大；结合外周血象及EBV抗体和/或拷贝数检测，均符合EBV感染所致IM的诊断[4]。排除标准：①先天性冠状动脉异常；②既往存在冠状动脉扩张；③符合噬血细胞综合征[6]或慢性活动性EB病毒感染伴冠状动脉扩张[7]。
1.2 方法及观察指标
所有患儿均完善血常规、生化、凝血功能、免疫功能、EBV抗体等病原学检查，心电图、胸片、腹部超声等实验室及辅助检查。EBV-DNA拷贝数检测采用荧光定量PCR法（Applied Biosystems 7500 Real Time PCR System）。EBV抗体滴度采用ELISA及化学发光法（LIAISON Type 2229）。
所有入组患儿均完善超声心动图检查。冠状动脉测量方法：①左冠状动脉：于胸骨旁大动脉短轴切面，测量左主干、前降支及回旋支开口内径，并观察冠状动脉走形。②右冠状动脉：在心尖五腔心切面，测量右冠状动脉开口及近端内径；或者于胸骨旁大动脉短轴切面，测量右冠状动脉开口处内径。③冠状动脉内径：采用Caliper测量，每个分支均至少测量3次，取平均值。观察左、右冠状动脉壁的回声是否均匀菲薄呈线性，是否存在血栓等。
测量患儿身高、体重，计算体表面积。将体表面积及实测冠状动脉内径值代入公式计算Z值[8]。以Z值将冠状动脉分为4个等级[8]：2 1.3 治疗及随访 所有患儿均住院治疗，予更昔洛韦静点、干扰素泵吸抗病毒治疗1～2周。合并肝酶升高者予复方甘草酸苷、复合辅酶、双环醇等治疗。合并其他病原感染者，予对症治疗。部分合并冠状动脉扩张者，前述治疗基础上，予阿司匹林3～5 mg/（kg·d）口服抗血小板聚集。患儿体温正常，症状改善，EBV-DNA阴性出院。出院后，每周随访1次，复查血常规、生化、EBV-DNA及心脏超声，至各项指标正常，随访终止。 1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料数据用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，计数资料计算率和构成比；采用Pearson法进行冠脉扩张时间与Z值关系的相关性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 一般情况 入组患儿共344例，其中合并冠状动脉扩张者15例，发病率为4.4%（15/344）；男8例（53.3%），女7例（46.7%）；年龄最小1.67岁，最大6.91岁，平均（3.47±1.61）岁。 2.2 临床表现 15例均有发热，平均发热时间为（7.13±3.64）d，最长15 d。7例（46.7%）眼睑浮肿；4例（26.7%）可见皮疹，为团块状充血性皮疹；8例（53.3%）有咽峡炎，表现为双侧扁桃体不同程度肿大，可见灰白色膜状物附着；14例（93.3%）颈部淋巴结肿大；11例（73.3%）肝脏肿大；6例（40%）脾脏肿大。 2.3 辅助检查 2.3.1 实验室检查 血常规：白细胞、淋巴细胞比例、异型淋巴细胞比例、C反应蛋白升高；生化：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶、腺苷脱氨酶升高，前白蛋白降低；免疫功能及EB病毒抗体等检测结果见表1。 合并感染情况：7例（46.7%）合并一种病原感染，合并两种及三种病原感染者各1例。 2.3.2 影像学检查 腹部超声：12例肝脏弥漫性肿大，11例脾脏弥漫性肿大。心电图：1例Ⅱ度窦房传导阻滞，1例Ⅰ度房室传导阻滞，1例轻度T波改变。 2.3.3 冠状动脉扩张情况 15例冠状动脉扩张者Z值中位数为3.74（3.01，5.64），2 2.3.4 随访 患儿自起病至发生冠状动脉扩张时间中位数为5（4，8）d，最长22 d，最短2 d。出院后复查血常规、肝功能逐渐恢复正常，EBV-DNA转阴。截至2017年4月28日，13例冠状动脉扩张均恢复正常，2例未恢复正常，仍在随访中。患儿冠状动脉扩张持续时间中位数为17（6，66）d，最长124 d，最短2 d，其中6例（40%）持续1～7 d。研究发现，冠脉Z值与冠脉扩张持续时间之间有正相关趋势（r=0.489，P=0.064）。 3 讨论 本研究共344例IM患儿，15例伴冠状动脉扩张，其发病率为4.4%。IM伴冠状动脉扩张发病年龄以学龄前期为主，无性别差异。以右冠状动脉扩张为主，多为小冠状动脉瘤，预后良好。IM合并冠状动脉扩张的机制目前尚不清楚。Binkley等[9]研究发现，EBV在裂解复制或失败的裂解复制过程中，可编码一种酶——脱氧尿苷三磷酸酶。Ariza等[10]发现，此酶可诱导单核细胞及巨噬細胞产生细胞因子，如白介素-6（IL-6）。Dogan等[11]研究发现，冠状动脉扩张患者的IL-6与冠状动脉扩张相关。IL-6可直接或间接损伤血管内皮，导致冠状动脉扩张。Waldman等[12]发现，脱氧尿苷三磷酸酶亦可产生一种可溶性因子，刺激单核细胞及巨噬细胞，继而诱导内皮细胞增加细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达。Yilmaz等[13]研究发现，ICAM-1与冠状动脉扩张有显著独立相关性。此外，有研究表明，DNA甲基化与冠状动脉扩张相关[14]。而IM伴冠状动脉扩张者是否存在此特征，有待进一步临床研究。
研究表明，較多病原感染后均可诱发机体产生炎症因子，如肺炎支原体抗体感染可诱发产生肿瘤坏死因子-γ（TNF-γ）、白介素-1（IL-1）[15]；CMV感染可产生IL-6及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、P-选择素（P-selection）的表达，上调黏附分子的表达，使单核细胞容易在受到CMV感染的内皮细胞表面起作用[16]。因此推论，多病原感染可能引起冠状动脉扩张。但本研究尚未发现合并感染病原数目与IM合并冠状动脉扩张的相关性，仍有待于进一步研究探索冠脉扩张与感染病原数目、感染病毒载量的相关性。本研究还分析了冠状动脉Z值与冠状动脉扩张持续时间的相关性，但未发现阳性结果。因此，有关冠状动脉扩张程度及扩张持续时间的相关影响因素有待进一步研究。
儿童冠状动脉扩张的获得性因素中最常见的是KD，其次是EBV感染，还有幼年特发性关节炎[17]、耶尔森菌感染等[18]。本研究患儿均可与EBV感染致不典型或者不完全KD鉴别[19]。本研究患儿除符合IM临床表现外，外周血白细胞总数升高，以淋巴细胞为主，异型淋巴细胞升高；EB病毒抗体阳性及EBV-DNA拷贝数升高，均符合病原为EBV感染致IM的诊断。恢复期肝酶升高、脾大持续较长时间，符合IM特点。无KD急性期的结膜充血、杨梅舌、指趾端硬肿；C反应蛋白无明显升高；无KD恢复期的指、趾端膜状脱皮，无末梢血小板计数升高并持续较长时间，故不支持KD诊断。研究表明，IM急性期，CD8+T淋巴细胞增多[20]；而KD急性期，CD4+T淋巴细胞增多，亦可作为辅助鉴别依据[21]。此外，本研究患儿中无关节炎表现，不支持幼年特发性关节炎诊断。无恶心、呕吐、腹痛、腹泻症状，查便常规均正常，血常规中白细胞以淋巴细胞为主，肾功能正常，不支持耶尔森菌感染。
本研究不足之处为，研究病例数较少。但既往对IM伴冠状动脉并发症的关注不足，仅有个案病例报道。本研究发现IM伴冠状动脉扩张发生率仅4%左右。提示EB病毒感染急性期可以伴冠状动脉扩张，但发生率不高，且预后良好。本研究还发现，若机体感染的EB病毒没有很快被清除，而在体内呈慢性活动状态或者发展至噬血细胞综合征，则冠状动脉扩张程度严重且持续时间长，其影响因素及机制有待于进一步深入研究。
综上所述，本研究报道了IM伴冠状动脉扩张的临床特点，为临床诊治该类疾病提供了可借鉴依据。IM合并冠状动脉扩张是否需要抗凝治疗、治疗时间及IM合并冠状动脉扩张的发生机制，均有待于进一步研究。
[参考文献]
[1] Abou SS，Ozden TO，Taskoylu O，et al. Coronary Artery Aneurysms：A Review of the Epidemiology，Pathophysiology，Diagnosis，and Treatment [J]. Front Cardiovasc Med，2017，4：24.
[2] 李国民，顾绍庆，王锁英，等.急性EB病毒感染致冠状动脉扩张1例报告并文献复习[J].临床儿科杂志，2009， 27（9）：853-855.
[3] 石莹，王新宝.EB病毒感染再激活合并冠状动脉扩张[J].中国医刊，2015，50（12）：9-11.
[4] 王群，谢正德.儿童EB病毒相关疾病的诊断标准和治疗原则[J].实用儿科临床杂志，2010，25（10）：706-708.
[5] Dunmire SK，Hogquist KA，Balfour HH. Infectious Mononucleosis [J]. Curr Top Microbiol Immunol，2015，390（Pt 1）：211-240.
[6] 胡群，张小玲.噬血细胞综合征诊断指南（2004）[J].实用儿科临床杂志，2008，23（3）：235-236.
[7] 段红梅，申昆玲.慢性活动性EB病毒感染的诊断标准和治疗[J].实用儿科临床杂志，2006，21（10）：638-640.
[8] 夏焙，许娜，何学智，等.儿童超声心动图冠状动脉正常参考值及临床意义[J].中华医学超声杂志：电子版，2013， 10（1）：42-51.
[9] Binkley PF，Cooke GE，Lesinski A，et al. Evidence for the role of Epstein Barr Virus infections in the pathogenesis of acute coronary events [J]. PLoS One，2013，8（1）：e54008.
[10] Ariza ME，Glaser R，Kaumaya PT，et al. The EBV-encoded dUTPase activates NF-kappa B through the TLR2 and MyD88-dependent signaling pathway [J]. J Immunol，2009，182（2）：851-859.
[11] Dogan A，Tuzun N，Turker Y，et al. Matrix metalloproteinases and inflammatory markers in coronary artery ectasia： their relationship to severity of coronary artery ectasia [J]. Coron Artery Dis，2008，19（8）：559-563.
[12] Waldman WJ，Williams MJ，Lemeshow S，et al. Epstein-Barr virus-encoded dUTPase enhances proinflammatory cytokine production by macrophages in contact with endothelial cells：evidence for depression-induced atherosclerotic risk [J]. Brain Behav Immun，2008，22（2）：215-223.endprint
[13] Yilmaz H，Tayyareci G，Sayar N，et al. Plasma soluble adhesion molecule levels in coronary artery ectasia [J]. Cardiology，2006，105（3）：176-181.
[14] Lu TP，Chuang NC，Cheng CY，et al. Genome-wide methylation profiles in coronary artery ectasia [J]. Clin Sci（Lond），2017，131（7）：583-594.
[15] Shimizu T，Kida Y，Kuwano K. Cytoadherence-dependent induction of inflammatory responses by Mycoplasma pneumoniae [J]. Immunology，2011，133（1）：51-61.
[16] Knight DA，Waldman WJ，Sedmak DD. Cytomegalovirus-mediated modulation of adhesion molecule expression by human arterial and microvascular endothelial cells [J]. Transplantation，1999，68（11）：1814-1818.
[17] Binstadt BA，Levine JC，Nigrovic PA，et al. Coronary artery dilation among patients presenting with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis [J]. Pediatrics，2005， 116（1）：e89-e93.
[18] Muniz JC，Dummer K，Gauvreau K，et al. Coronary artery dimensions in febrile children without Kawasaki disease [J]. Circ Cardiovasc Imaging，2013，6（2）：239-244.
[19] Mccrindle BW，Rowley AH，Newburger JW，et al. Diagnosis，Treatment，and Long-Term Management of Kawasaki Disease：A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association [J]. Circulation，2017，135（17）：e927-e999.
[20] 陳春法，张文喜，赵佳佳，等.传染性单核细胞增多症患儿血淋巴细胞亚群及NK细胞的变化分析[J].中华医院感染学杂志，2016，26（20）：4727-4729.
[21] Ding Y，Li G，Xiong LJ，et al. Profiles of responses of immunological factors to different subtypes of Kawasaki disease[J]. BMC Musculoskelet Disord，2015，16（1）：315.
（收稿日期：2017-07-06 本文编辑：程 铭）endprint
